一、文献综述
药物半衰期一般可称作生物半效期或者是生物半衰期，也可以简写为“t1/2”，指的是血液中药物浓度或者是体内药物量减低到二分之一所花费的时间。在某种特定剂量范围中大部分药物消除速度为一级，所以能够利用K(消除速率常数)来计算t1/2，也就是t1/2=0.693/K。药物与药物之间的药物半衰期差别很大，比如说洋地黄毒甙的药物半衰期是9d、青霉素的药物半衰期是30min；结构相似药物以及同一种族药物，也会出现差别较大的药物半衰期[1]。
测定药物半衰期主要有两个作用：指导合理配伍、确定给药间隔。在临床上可以利用药物半衰期对药物间配伍进行合理指导。现在临床医学一般会使用多次给药方式来提高药物疗效、维持血液中药物有效浓度，而药物给药次数以及间隔时间一般会通过药物半衰期来判断[2]。在临床治疗中, 常因反复给病人用药, 使机体内的药物不能及时消除，药物浓度逐渐升高，称为药物“蓄积”[3]。药物蓄积过量，血药浓度会处于较高水平，会导致药物蓄积中毒；如果蓄积不足的话则会造成血药浓度过低，达不到治疗水平。某些药物，如抗生素，血药浓度达不到所需水平反而会产生毒性，而且极易使细菌产生抗药性，影响治疗[4]。血药浓度与给药间隔密切相关，而给药间隔通常由药物的半衰期所决定。一般来说，正常人的给药间隔与药物半衰期相同，但是由于人体器官功能和某些药物特性等原因，给药间隔也可能会有所不同[5]。
目前，关于药物半衰期的测定往往在药物研发的中后期进行[6]，主要采用传统的化学实验方法。这样测定所花费的时间和资金成本都比较巨大。
近年来，在硬件层面，处理器和存储器制造技术飞速发展，单位算力成本随时间快速降低。算力的提高和成本的需要大量计算能力的深度学习算法提供了的可能性。相比较于多次试验一个结果的传统化学方法，深度学习技术大幅降低了时间和资金成本。此外，本次研究计划采用自动解码器，需要先训练一个特征提取模型。数十年间，自动编码器（Auto-encoder）在神经网络领域的研究从未中断[7][8][9]。我们使用自动编码器和解码器自动提取化合物的特征，供机器学习。
但是，利用计算机预测药物半衰期也有其独特的难点。两个结构、药理作用等性质相似的化合物仍可能有差异巨大的半衰期。同时药物在体内的t1/2是根据定时测定药物血浆浓度计算出来的，并不是一个绝对数值。这无疑给我们的预测工作带来了巨大的困难。
2003年，Turner等人[11]为20种头袍菌素类抗生素(cephalosporins)构建了一种可以多重输出的人工神经网络模型(multiple-output artificial neural network model)来预测多种药代动力学参数，包括半衰期、肾脏清除率、分布体积等。该模型可以同时输出多个药代动力学参数的预测结果，并在内部和外部测试集上有较好的表现，但是该模型仅限于对头袍菌素类抗生素进行预测，无法用于其他类型的化合物，具有很大的局限性。
2008年，Durairaj等人5通过从大量文献中搜集整理了家兔的半衰期实验数据，并考虑了药物的物理化学性质（分子量，亲脂性，溶解度）、剂量、成盐形式等因素作为描述符，采用多元线性回归的方法建立了家兔半衰期的QSPKR(quantitative structure pharmacokinetic relationships)预测模型，并通过相关系数和拟合优度挑选出最优模型。根据Durairaj等人的研究，化合物的半衰期长短与其分子量(Log MW)，亲脂性(Log P 或Log D)和剂量(dose number)等性质密切相关，增加Log MW和剂量，同时降低Log P或Log D，有利于延长药物的半衰期。但是该模型的特征提取工作是由人工完成的，模型学习的参数是药物的理化性质，并不能通过药物的化学结构直接预测药物的半衰期。
2013年，Arnot等人从大量文献以及现有的公开数据库中搜集整理了1,105个有机化合物在人体内的半衰期实验数据，并建立了多重线性回归模型(Multiple linear regression, MLR)6。根据Arnot搜集整理的半衰期数据可以看出，化合物的半衰期时间从最短的0.05h到最长的2times;106h，差异十分巨大。Arnot并没有进行进一步的分析，根据已有数据不能预测其他药物的半衰期。
利用深度学习技术预测药物半衰期，可以根据药物的结构自动提取其特征；根据提取的特征，使用万能函数训练模型，可以不拘泥于某一领域；可以预测的药物种类多，精度高；与主流使用的化学方法相比，降低了时间、资金成本。另外，利用机器学习进行预测中关于无监督的深度学习算法方面的研究较少，本次研究期望实现这一目标。
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