生命早期环境暴露改变DNA甲基化致
糖尿病研究进展
摘要：糖尿病（DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，由多因素诱导发病，不合理的饮食结构、缺乏运动、年龄、遗传等因素均与糖尿病发病有关。生命早期（孕期、哺乳期）环境暴露对糖尿病的发生有重要作用，生命早期暴露对成年后的胰岛功能、血糖水平、胰岛素敏感性及肥胖有密切关联，可能通过DNA甲基化对DM进行调控。本文针对生命早期环境暴露改变DNA甲基化 糖尿病研究进展进行综述。
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关键词：糖尿病； 生命早期； 暴露；DNA甲基化
- 文献综述
糖尿病（DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，随着社会经济的发展、人民的生活水平不断提高、人口老龄化，生活方式及饮食结构的不断改变，加之环境污染问题严重，环境内分泌干扰物在环境中的水平不断提高，导致该病全球发病率情况十分严峻。2017年全球有4.25亿人口患有糖尿病，相当于每11个人里就有1个人患有糖尿病，并且各个国家的糖尿病患者人数还在逐年增加，中国作为糖尿病大国，就有1.15亿人口患有糖尿病，预计在2040年，中国的糖尿病患者人数将达到1.5亿人口。糖尿病的病因及病理机制较为复杂，不合理的饮食结构、缺乏运动、年龄、遗传等因素均与糖尿病发病有关。糖尿病分为1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1DM），2型糖尿病（Type 2 Diabetes,T2DM），特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病。1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病，是胰岛beta;细胞分泌胰岛素的绝对不足，主要受到遗传因素的影响，而2型糖尿病（T2DM）通常的是靶组织（特别是肌肉、肝脏和脂肪）对胰岛素敏感性下降，beta;细胞的胰岛素分泌跟不上胰岛素增加的速度。T1DM主要是由遗传决定，T2DM的发病的关键是环境与遗传之间相互作用的结果，目前从遗传图谱的研究，尚且无法解决T2DM发病率日益增长的问题。
有研究认为，环境中的污染物与糖尿病的发病密切相关，尤其是对T2DM产生较大影响。[1]，而随着“健康与疾病发病起源（developmental origins of health and disease,DOHaD）”学说[2]的提出，在生命的特定阶段，生长发育相关通路可以通过环境因素的改变受到影响，诱导基因表达、器官结构、新陈代谢以及疾病的风险发生永久性改变。DOHaD对代谢性疾病的发病机制提出了新的思路，强调了生命早期（孕期、哺乳期）环境暴露的重要性，生命早期暴露对成年后的胰岛功能、血糖水平、胰岛素敏感性及肥胖有密切关联，而目前对生命早期环境因素对T2DM的影响并不明了。
表观遗传学(epigenetics)最早是在1942年Waddington提出，是非孟德尔定律的生命科学，指在DNA 序列不发生改变的情况下，基因的表达和表型却发生了可遗传变化[2]。表观遗传调控的方式主要包括甲基化修饰、组蛋白共价修饰和miRNA表达调控等，在基因表达调控中发挥着重要作用。表观基因具有高度的可塑性，且在生命早期容易受到内部和外部环境的影响，该影响通过表观遗传作用对生命健康产生远期影响，其中，甲基化修饰最常见，包括DNA甲基化和组蛋白甲基化。而DNA甲基化是最主要的一种甲基化修饰。
DNA 甲基化是指在 DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferase, DNMTs）的催化下，以S- 腺嘌呤蛋氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）为甲基供体，在基因组某些特定区域胞嘧啶分子的 5 碳原子上添加1 个甲基基团的化学修饰。DNA甲基化的主要对组织的特异性基因表达调控、使转录失去活性。一般DNA处于高甲基化水平的状态下，基因的表达会受到抑制，即如果调控胰岛素分泌的基因甲基化水平增高，可能会使胰岛素分泌减少，而能量代谢通路基因的甲基化水平增高，将会削弱肝脏、脂肪和骨骼肌等胰岛素靶器官对葡萄糖和脂类的代谢能力，胰岛素信号传导通路被抑制也会造成胰岛素抵抗，最终形成2 型糖尿病。
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