课题名称
新型HDACs/TRAIL双靶点药物的设计与合成
课题简介
恶性肿瘤已日益成为严重威胁人类生命健康的重大疾病之一，而肿瘤发生发展过程中，其病因、病理机制及疾病进展过程非常复杂。近年来，多个多靶点药物(如索拉非尼，苏尼替尼，拉帕替尼等)在临床试验中表现出良好疗效，标志着癌症治疗正进入多靶点时代，现今抗癌药物的研发中多靶点药物已成为研究的热点之一。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是目前最具有发展前景的一类非激酶抗癌靶标，己知共有18种亚型的人源HDACs，又可以根据它们与酵母组蛋白去乙酰化酶的同源性、细胞内定位和组织分布特异性将它们重新划分为4个亚族:ClassI、ClassII、 ClassIII和ClassIV，其中，I 类、II 类和IV类都有依赖Zn2 这一共同特征[1]，被列属于目前最经典的HDACs。随着对HDACs的研究，人们发现使用HDACs抑制剂会回复组蛋白乙酰化的水平，促进调控细胞周期的基因和抑癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，并且能够诱导肿瘤细胞分化与凋亡。现在许多HDACs抑制剂已经步入了临床实验阶段[2]，已上市的HDACs抑制剂共包含五类，目前研究最深入的两类为氧肟酸类和邻氨基苯甲酰胺类：(1)氧肟酸类(hydroxamic acid)，以SAHA、TSA 为代表，该类药物的活性较强，但易于和人体内其他的含有Zn2 的蛋白结合，选择性较差，因此副作用较多，影响临床应用；(2)邻氨基苯甲酰胺类(benzamides) ，以 Chidamide、MS-275 为代表，其中MS-275 以其Cap区的苯环与HDACs活性管道最狭窄部位Phe141 和Phe198 的两个苯环产生pi;-pi;相互作用，从而增强其对HDACs的选择性，其毒性较氧肟酸类HDACi也大大降低。而且邻氨基苯甲酰胺类HDACi还可以诱导肿瘤细胞凋亡，其诱导凋亡的机制与TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的通路有所交叉。
TRAIL(tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis inducing ligand)是最后一个被发现的TNF超家族成员，是一种能够诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。TRAIL诱导细胞凋亡的通路有两条，分别为内源性通路和外源性通路。在早期对于TRAIL的药物研究主要集中在转录蛋白和单克隆抗体领域，其中AMGEN公司的两种大分子转录蛋白Dulanermin和Conatumumab在临床前研究中表现优异，但在临床试验时两种药物均表现不佳无法继续推进。究其原因，首先，Dulanermin 在人体内半衰期少于1小时[3]，远远低于内源性的TRAIL，最为重要的是大分子的TRAIL只能作用于其外源性通路，但对其内源性通路无调节作用，无法恢复肿瘤细胞对TRAIL通路的敏感性，临床疗效不佳。目前关于邻氨基苯甲酰胺类HDACs抑制剂与TRAIL联用的抗肿瘤治疗的研究已经十分深入，由于HDACi可以调节TRAIL内源性通路中关键蛋白的表达，两者联用时可以明显提高肿瘤细胞对TRAIL的敏感性[4]。
综上诉述，本课题拟选用TRAIL通路小分子激活剂ONC201为先导化合物，结合HDACi的构效关系研究，引入关键药效基团，通过合理药物设计及计算机辅助药物设计方法，在保证HDACi活性的基础上，增加其对TRAIL通路的活性，以期得到具有HDACs/TRAIL双靶点活性的小分子候选药物。目前，本课题拟设计合成两个具有潜在HDACs/TRAIL双靶点活性的小分子药物，并对其进行初步的药理活性研究。
参考文献：
[1] Gregoretti I, Lee Y M, Goodson H V. Molecular Evolution of the Histone Deacetylase Family: Functional Implications of Phylogenetic Analysis[J]. Journal of Molecular Biology, 2004, 338(1):17-31.
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