开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
恶性肿瘤具有多发性、预后差、死亡率高等特点，严重危害着人类健康。多项数据表明近年来恶性肿瘤患者依然呈现快速增长的模式，癌症依然是困扰人类生命健康的最大的隐患，给国家、家庭和个人都造成了极大的经济与精神负担。目前，抗肿瘤药物的研究一直是医药研究的重点和热点。自1940年以来，传统的抗肿瘤药物如DNA烷化剂、铂配合物等先后被发现并运用于临床，通过改变DNA结构、干扰DNA合成等发挥抗肿瘤作用。但传统细胞毒类药物存在选择性低，毒性大等缺点，所以抗肿瘤药物研究的重点正从传统的细胞毒类药物逐渐转移到基于肿瘤发生机制的靶向抗肿瘤药物。以与肿瘤发生、生长、转移和凋亡等密切相关的蛋白质或基因作为药物筛选靶点，发现作用于单一靶点或多靶点的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。
磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K)介导的PI3K/Akt/mTOR信号通路，对细胞的存活与生长具有重要意义。PI3K通过与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起二聚体构象改变而被激活；也可以通过Ras蛋白和催化亚基p110直接结合来活化PI3K。激活后的PI3K通过磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）来活化AKT，从而引发一系列级联放大反应，对细胞的生存和增殖产生重要影响。其中，PIP3作为第二信使在诸如细胞生长、存活、运动和代谢等基本的细胞应答中起着至关重要的作用。而PTEN(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)是PI3K的催化拮抗剂，可以将PIP3脱磷酸化而形成PIP2。 根据结构和功能不同，PI3K可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种亚型。Ⅰ型PI3K研究最多，故我们平时所说的PI3K就是Ⅰ型PI3K。Ⅰ型PI3K又可进一步分为PI3Kalpha;，PI3Kbeta;，PI3Kdelta;和p110gamma;。其中，PI3Kalpha;和PI3Kbeta;与肿瘤的发生密切相关。由于PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中的关键作用，开发有效抑制该通路的小分子抑制剂成为治疗肿瘤的重要策略[1-4]。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP]是存在于多数真核细胞中的一种多功能蛋白质翻译后修饰酶。PARP家族至少有17种亚型。其中PARP-1在真核细胞内的含量最高，且发挥了90%以上的功能，被研究的最为透彻。PARP-1具有三个结构域：分别是具有两个锌指结构的DNA结合区域、催化结构域和自修饰结构域。研究表明PARP-1可帮助修复 DNA 的单链损伤。如果 DNA的单链损伤得不到修复，持续的单链 DNA 损伤在 DNA 复制过程中将转化为双链DNA损伤，DNA双链断裂会触发细胞死亡。而抑制该酶的作用不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复断裂DNA 的信号通路。但癌细胞有时候会发生一些突变，破坏其他类型的修复，从而增强其对PARP抑制剂的敏感性。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。乳腺癌易感基因（BRCA1/2）可以通过基因重组修复双链损伤的DNA。BRCA1/2与PARP-1存在合成致死性。PARP-1抑制剂可以阻断单链DNA的损伤修复，BRCA1/2基因缺失可以使双链损伤的DNA修复功能丧失，从而使肿瘤细胞凋亡。故而PARP-1抑制剂可以单独用于BRCA缺陷的乳腺癌的治疗。此外，PARP-1抑制剂还可以与DNA损伤药物（如DNA烷化剂、拓扑酶Ⅰ抑制剂）或放疗联合使用来抑制PARP-1介导的DNA损伤修复，增强治疗效果，减轻毒副作用[5,6]。
研究发现，PI3K与PARP-1在肿瘤治疗中有协同作用。具体协同作用表现在抑制PI3K的活性能够增加肿瘤细胞对PARP-1抑制剂的敏感性。可能的机制是通过阻断PI3K过度活化的通路，使ERK磷酸化，增加ETS1的活性，从而抑制BRCA1/2的表达，导致同源重组损伤，从而增加肿瘤细胞对PARP-1抑制剂的敏感性[7,8]。所以，在一定程度上而言，PI3K/PARP-1双重抑制剂可以改善PARP-1抑制剂的耐药性。因此，选择开发PI3K/PARP-1双重抑制剂，期望可以得到活性较好的化合物，开发出新的抗肿瘤药物，并解决PARP-1抑制剂的耐药性问题。
基于PARP-1与PI3K抑制剂具有协同的抗肿瘤效果，本课题结合PARP-1抑制剂和PI3K抑制剂的结构特征，将PARP-1抑制剂Olaparib与PI3K抑制剂BKM120结构中相应的药效团进行融合，设计并计划合成4个化合物（图1），并进行初步的药理活性测试。
图1. 化合物设计
合成路线以PP-1-16为例（图2）：
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
