靶向NIK小分子抑制剂的合成研究文献综述

 2022-12-20 22:35:54

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究问题

NF-kappa;B诱导激酶(NIK)具有多样化的生物学功能，参与调节淋巴器官发育、B细胞成熟，以及在T细胞成熟、增殖中发挥关键作用。同时，NIK的激活过量或不足都会引起疾病。NIK活性降低会导致骨坏死和异常造血，并与髓系白血病的产生有关；而过量的NIK活性则可能导致自身免疫、肾和肝损伤、葡萄糖稳态失调、骨质疏松、肌少症、造血功能紊乱以及内皮细胞损伤等疾病。这些特征使得NIK成为一个有前途的靶点，本课题旨在研究探讨NIK抑制剂的结构设计及合成路线。

二、研究背景

NF-kappa;B诱导激酶(NIK)是炎症基因关键转录因子NF-kappa;B非经典信号通路的上游激酶，可通过经典通路NIK/IKKalpha;/IKKbeta;激活NF-kappa;B1 (p50/p65)，又可通过非经典通路NIK/IKKalpha;/P100激活NF-kappa;B2 (p52/Rel B)，NF-kappa;B1和NF-kappa;B2最终进入细胞核发挥基因调控作用[1]。经典NF-kappa;B激活作用迅速而短暂，响应范围较大，而非经典NF-kappa;B激活作用迟缓而持续时间长，响应范围较小。从理论上来看，有限的刺激和持续的反应可能会更有吸引力的治疗干预，可以潜在地限制副作用并作用于更严重或持续的损伤[2]。NIK蛋白水平由TRAF3、TRAF2及细胞凋亡抑制剂1和2 (cIAP1/2)组成的蛋白复合物调控[3]，存在三种途径可以调节NIK蛋白的稳定性：NIK泛素化、NIK磷酸化和信号复合物的募集。

研究表明，NIK参与多种生理功能。作为MAP3K家族中的一员，NIK参与控制部分生理过程的形态发生，同时也是在促炎信号转导通路中起重要作用的分子，可以调控介导炎症反应的基因表达，在自身免疫及获得性免疫反应过程中发挥着关键作用。NIK在B细胞NF-kappa;B活化及JNK活化中不可或缺，参与调节淋巴器官发育与B细胞成熟；同时，NIK在TCR介导NF-kappa;B活化、MAPKs活化，以及T细胞成熟、增殖中发挥关键作用[4]。另外，NIK还参与了TNFR1/RIPK1触发的细胞死亡[5]。而需要注意的是，NIK的激活过量或不足都会引起疾病。NIK活性降低会导致骨坏死和异常造血，并与髓系白血病的产生有关；而过量的NIK活性则可能导致自身免疫、肾和肝损伤、葡萄糖稳态失调、骨质疏松、肌少症、造血功能紊乱以及内皮细胞损伤等疾病。研究发现，炎症因子NF-kappa;B的激活同脂肪肝病变之间存有紧密联系，NIK通过NF-kappa;B经典与非经典通路激活NF-kappa;B1和NF-kappa;B2，抑制PPARalpha;活性，下调PPARalpha;下游基因CPT-1alpha;的表达，可以抑制脂肪酸的beta;-氧化，增加肝脏中甘油三酯的累积，进而加剧了非酒精性脂肪肝的发展[6]。另外，NIK /NF-kappa;B信号通路被认为是促发肾小管间质早期损伤乃至于终末期肾间质纤维化的重要参与环节，有研究结果已经证明由NF-kappa;B信号分子介导的 RANTES、MCP-1、VCAM-1、TNFalpha;、TGFB等基因的高度表达，不仅造成了肾小管基底膜和上皮细胞破坏，而且还使炎性细胞浸润，使得ECM的生成与降解失衡而大量产生和沉积于间质区，形成间质纤维化病损[7]。NIK和IKKbeta;连接蛋白(NIK and IKKP binding protein, NIBP) 在多种恶性肿瘤组织中被发现与肿瘤发生发展有关，其通过直接连接NIK和IKKbeta;在细胞因子刺激诱导的经典NF-kappa;B信号通路活化过程中发挥关键作用。NIK的表达增加能够促进经典NF-kappa;B信号通路活化、MMP2和MMP9的表达进而增强肿瘤癌细胞的迁移侵袭能力，并有可能通过上述途径在癌细胞的体内转移过程中发挥一定作用[8]。NIK可调节淋巴细胞、髓细胞及相关非淋巴细胞(如胸腺上皮细胞和淋巴管内皮细胞)的生物学反应，而NIK稳态的破坏可导致免疫缺陷、自身免疫或恶性肿瘤。

NIK多样化的生物学功能和其与多种疾病的紧密联系预示了NIK是一个有前途的治疗靶点，针对NIK人们发现了几种小分子抑制剂。Amgen开创性地对小分子文库进行了高通量筛选，从而识别出亚微摩尔NIK抑制剂-嘧啶胺[9]；通过组合结构活性关系和NIK同源模型，研究人员发现了更有效的二氢吲哚[10]，具有较高的NIK抑制活性，是第一个通过减少肝脏损伤而在体内表现出组织保护的NIK抑制剂[11]；随后发现的几个类型的子系列NIK抑制剂具有一个共同的结构特征-叔丙炔醇 [12]；G.M. Castanedo团队在维持叔丙炔醇结构的前提下，通过改变benzoxepin的核心来维持或改善对NIK抑制的同时最小化对PI3K的抑制，所得的化合物展现了较强的抑制力[13]。总体而言，当前NIK抑制剂研究面临化合物结构类型较少的问题。基于NIK抑制剂研究现状，需要丰富化合物库的多样性以寻找潜在的苗头化合物，继而获得具有潜在研究价值的结构新颖、高活性的NIK抑制剂具有重要意义。

[参考文献]

  1. SC Sun.Non-canonical NF-kappa;B signaling pathway[J].Cell Res, 2011, 21:71-85.
  2. Valino-Rivas, Lara,et al. NIK as a Druggable Mediator of Tissue Injury[J]. Trends in Molecular Medicine,2019,25(4):341-360
  3. Gouml;khan Cildir,Kee Chung Low,Vinay Tergaonkar. Noncanonical NF-kappa;B Signaling in Health and Disease[J]. Trends in Molecular Medicine,2016,22(5).
  4. 陈宝娣. NIK基因对巨噬细胞炎症作用负性调控作用的研究[D].吉林大学,2016.
  5. L.Boutaffala, et al.NIK promotes tissue destruction independently of the alternative NF-kappa;B pathway through TNFR1/RIP1-induced apoptosis Cell Death Differ., 22 (2015), pp. 2020-2033
  6. 曲蓬,于东升,盛亮.NIK诱导非酒精性脂肪肝的机制研究[J].药物生物技术,2017,24(06):493-497.
  7. 殷爱云. NIK/NF-kappa;B信号分子表达与幼年大鼠肾间质损伤进展的相关性研究[D].山西医科大学,2007.
  8. 覃蒙斌. NIK和IKKbeta;连接蛋白在人结直肠癌的侵袭转移中的作用及其机制研究[D].南方医科大学,2016.
  9. K. Li, et al.Inhibiting NF-kappa;B-inducing kinase (NIK): discovery, structure-based design, synthesis, structure–activity relationship, and co-crystal structures Bioorg. Med. Chem. Lett., 23 (2013), pp. 1238-1244
  10. G. de Leon-Boenig, et al.The crystal structure of the catalytic domain of the NF-kappa;B inducing kinase reveals a narrow but flexible active site Structure, 20 (2012), pp. 1704-1714
  11. X. Ren, et al.A small-molecule inhibitor of NF-kappa;B-inducing kinase (NIK) protects liver from toxin-induced inflammation, oxidative stress, and injury FASEB J., 31 (2017), pp. 711-718
  12. Zuccotto, F.; Ardini, E.; Casale, E.; Angiolini, M. Through the lsquo;gatekeeper doorrsquo;: Exploiting the active kinase conformation J. Med. Chem. 2010, 53, 2681– 2694 DOI: 10.1021/jm901443h
  13. G.M. Castanedo, et al.Structure-based design of tricyclic NF-kappa;B inducing kinase (NIK) inhibitors that have high selectivity over phosphoinositide-3-kinase (PI3K)J. Med. Chem., 60 (2017), pp. 627-640

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