开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种常见、严重的疾病。我国癌症发病率接近世界水平，但死亡率高于世界水平。北京大学肿瘤医院院长季加孚说，这首先有人种和癌谱等客观原因。欧美白种人最常见的是前列腺癌和乳腺癌等生存率超过80%以上的癌症，而我们国家常见的是肺癌、肝癌、消化道癌症这些生存率不到30%的癌症。国家癌症中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌；死亡第一位的是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌[8]。
目前普遍认为人类肿瘤的发生是控制正常细胞增殖、分化和凋亡的多个基因突变的结果。这种突变包括致癌基因的活化和抑癌基因的失活。 Ras是人类癌症基因中最容易突变的基因之一, 在所有的人类肿瘤细胞中, Ras基因的变异占20% ~ 30% ，Ras变异发生率最高的是胰腺癌(90%) ，其次为结肠癌(50%)和肺癌( 30%)。Ras突变最常见的位点是 12、13、61密码子。因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有重要的意义[4]。
人Ras基因编码三种高度同源的Ras蛋白：K-Ras，N-Ras和H-Ras， K-Ras是最易突变的亚基( Ras诱发的癌症占86% )、N-Ras ( 11% )、 H-Ras ( 3% )[3]。30多年里药学界一直高调地将K-Ras蛋白列入抗癌药物的“靶点”清单上。然而遗憾的是，至今为止尚无一个K-Ras抑制剂进入临床研究，因此K-Ras被视作是“无药可及”的靶点。
K-Ras蛋白结构图
Ras蛋白是细胞膜表面的小G蛋白，将胞外信号传导到细胞内，调控细胞的生存、分化和增殖。Ras 蛋白可以认为是调节细胞生长和增殖的信号通路的重要元件,是控制外来分子信号的分子开关。Ras蛋白的晶体结构表明它以GDP结合和GTP结合两种形式存在，当Ras蛋白与GTP结合( Ras-GTP )，形成活化状态(开)，与GDP结合( Ras-GDP )，为失活状态(关)，这种“开关”分别由鸟苷酸交换因子 ( guanine nucleotide exchange factor, GEF ) 和GTP酶活化蛋白 ( GTPase activating protein, GAP ) 两种调节蛋白决定。若Ras蛋白持续处于活化状态，可与下游的效应蛋白结合,将信号传递到下游信号元件，可能引起细胞的异常增殖, 导致肿瘤的发生。Ras蛋白能被复杂的网络激活，其下游的级联途径同样复杂，对肿瘤的发生发展起重要作用（如图1[2]），所以了解Ras蛋白的信号通路有助于寻找新的抗癌物作用靶点[5]。
图1
30年来对于Ras的研究从未停止过，大量的相关抗肿瘤化合物已被发现、设计与合成，部分已经进入临床研究。其中，最具代表性的是法尼基转移酶抑制剂，Ras功能与在细胞膜上的正确定位有关，这个过程需要法尼基酶的修饰才能是其能够正常进行，法尼基转移酶抑制剂应运而生。有两个进入三期临床研究的化合物Lonafarnib（H-Ras， K-Ras-4B和N-Ras，IC50分别为1.9nM，5.2nM和2.8nM）和Tipifarnib[3](图2)。虽然法尼基转移酶抑制剂对与肿瘤主要相关的K-Ras和N-Ras亚基诱发的癌症（如胰腺癌和结肠癌等）没有抗肿瘤活性，但由此衍生的一系列研究可以证明Ras仍然是抗肿瘤药物研究的重要靶标。
图2
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