一、 选题背景及意义根据 WHO 公布的资料，每年约有 380 万男性及 340 万女性死于冠心病，占全部死亡率的 12．2%，冠心病已成为全世界引起死亡的首要原因。
同样，我国冠心病的发病率和死亡率呈快速上升趋势。
经过研究发现，血清胆固醇升高是冠心病最重要也是最明确的独立危险因素，同样是其他心血管疾病的主要诱因之一，降脂药物他汀类属临床一线治疗药物，但存在肝损害、肌溶解等副作用。
目前，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 / kexin 9 型( PCSK9) 已成为新式降脂作用靶点。
PCSK9 属于丝氨酸蛋白转化酶家族，有研究表明，PCSK9 基因可通过多种途径调节循环血液中 LDL－C（低密度脂蛋白胆固醇） 水平，其过程主要依靠低密度脂蛋白受体( LDLR) 的存在。
正常循环中的低密度脂蛋白（LDL）主要通过肝脏中的低密度脂蛋白受体（LDL-R）高度特异性摄取，结合成 LDL/LDLR复合物，继而通过细胞内吞作用降解。
而PCSK9在细胞表面通过与LDL竞争性结合LDL-R，导致溶酶体介导的LDL的降解水平降低，从而引起外周血LDL水平增高，而血清LDL水平的增高往往同血脂代谢异常、动脉粥样斑块等心血管疾病相关。
PCSK9 功能获得性突变( GOF)与高胆固醇血症和心血管不良事件发生有关; 相反，PCSK9 功能丧失性突变( LOF) 导致血 LDL－C 水平降低，从而降低人群罹患心血管疾病的风险目前仅有ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ和ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ两种单克隆抗体获得ＦＤＡ 批准上市，但还有许多药物以及潜在的PCSK9抑制剂靶点在研究中。
总体而言，PCSK9抑制剂是解决他汀抵抗患者降脂的一种较理想的方案，在相关靶点及药物开发中有着巨大的研究潜力。
[1,2,3]二、 研究的基本内容、方法与拟解决的主要问题本次实验将主要运用计算机辅助药物设计（CADD）的方法，分析PCSK9激酶性质，经过实验研究和文献阅读查找其他的PCSK9抑制剂靶点。
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