新型三唑类抗菌剂的设计与合成文献综述

 2023-08-10 15:08:24
  1. 文献综述（或调研报告）：

感染是机体生物的入侵，是由病原体引起的，这种病原体可能会在很小的一部分发生并扩散到整个身体。感染可能导致死亡，致病菌包括细菌，病毒，酵母菌和真菌。细菌感染是医院和社区中最常见的感染之一，它是世界上发病率和死亡率的主要原因。抗生素可以抑制病原体的生长，这代表了针对细菌感染的有效治疗方法。 但是，由于长期滥用抗生素，几乎所有抗生素都发生了细菌耐药性。为了解决这个问题，迫切需要开发具有高抗菌活性的新型化合物。

杂环化合物是许多市售药物的片段，在现代药物发现中是一种显示抗菌活性最重要的部分之一。在不同的杂环中，1,2,4-三唑部分可影响分子的亲脂性，极性和氢键能力，从而改善化合物的药理、药代动力学、毒理学和理化性质。1,2,4-三唑的衍生物通常具有一系列药理特性，例如抗癌，抗病毒，抗结核，抗真菌和抗菌活性。

杂化分子是具有两个或多个结构域的化合物，具有不同生物学特性和双重活性。这些化合物通常具有克服耐药性，降低毒性和改善药代动力学特性的能力。到目前为止，几种杂化分子正在临床试验中，证明了它们在治疗各种疾病中的潜力。近年来，通过1,2,4-三唑与其他抗菌药效团的杂化，已经开发出了各种对药物敏感和耐药病原体均具有优异活性的新型候选药物。本篇文献综述将描述1,2,4-三唑杂化物在抗菌治疗中的潜在应用的最新进展。

1.1,2,4-三唑-唑杂化物

1,2,4-三唑-3-硫酮-咪唑杂化物1（抑制区：4-18 mm）对某些细菌如大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，鼠伤寒杆菌和痢疾链球菌具有潜在的生物活性。研究发现化合物1b，1d和1f（抑制区：10-18 mm）具有与四环素类似的抗菌性能（抑制区：14-17 mm）。1,2,4-三唑苯并咪唑杂化物2用于对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体时显示消极结果。1,2,4-三唑-咪唑杂化物3的MIC为0.06-1g/mL表现出中等的抗菌活性，其中杂化物3b （MIC：0.06-0.25g/mL对于革兰氏阳性和0.5-1g/mL对于革兰氏阴性菌）发现与一线抗菌药环丙沙星（MIC：0.03-0.98g/mL）相当或更好，但针对所有测试的革兰氏阴性菌其活性低于环丙沙星（MIC：0.008-0.12g/mL）。

1,2,4-三唑-吡唑杂化物4（MIC：62.5-250g/mL）对各种细菌如大肠杆菌，伤寒链球菌，肺炎链球菌，枯草芽孢杆菌和破伤风梭菌表现弱到中等抗菌作用。对于所有测试细菌，发现活性最高的杂化物4b（MIC：62.5-125g/mL）不逊于氨苄西林（MIC：100-250g/mL）。 此外，还观察到了杂化物4b对真菌（MIC：100-500g/mL，对白色念珠菌，红曲霉和黑曲霉）和恶性疟原虫（IC50：0.041g/mL）具有活性。杂化物4b具有与制霉菌素和灰黄霉素相当的抗真菌活性（MIC：100-500g/mL），但抗疟原虫活性高于奎宁（IC50：0.268g/mL）。此外，还发现了杂化物4b对真菌（MIC：100-500g/mL，针对白色念珠菌，红曲霉和黑曲霉）和恶性疟原虫（IC50：0.041g/mL）具有活性。杂化物4b具有与制霉菌素和灰黄霉素相当的抗真菌活性（MIC：100-500g/mL），但抗疟原虫活性高于奎宁（IC50：0.268g/mL）。

测试1,2,4-三唑-3-硫酮-噻唑杂化物5（MIC：4.48-77.63 mM）具有毫摩尔水平的抗菌活性，并且需要对其结构进行修饰以提高活性。1,2,4-三唑-噻唑杂化物6（MIC：1.95-62.5 g/mL）对两种革兰氏阳性（李斯特菌/单核细胞增生李斯特菌和金黄色葡萄球菌）和三种革兰氏阴性（大肠杆菌，鼠伤寒沙门氏菌和铜绿假单胞菌）菌株具有潜在活性。卤素原子和羟基部分结合到苯环上会降低活性，而苯基上的硝基、甲氧基、二甲基氨基和2-噻吩基对活性有利。发现最活跃的杂化物6k-o（MIC：1.95g/mL）对单核细胞增生李斯特菌和铜绿假单胞菌的活性比参考药物环丙沙星（MIC：3.9g/mL）高2倍。

三唑并噻二唑-嘧啶酮杂化物7在25g/mL浓度时抗解淀粉芽孢杆菌，金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有抑制率44％-92％显示出潜在的抑制活性。SAR表明，在硫氧嘧啶附近的苯环（R2位置）上引入两个氯原子可能会增强抗菌活性。其中，杂化物7d和7g（抑菌率：在25 g/mL时抑制率为80％-92％）具有与诺氟沙星相当的抗菌活性（抑菌率：在25g/mL时抑制率为85％-89％），可用于进一步研究。

三唑并噻二唑杂化物8的SAR（MIC：0.78-100g/mL）表明具有苯基取代基的化合物比具有苄基部分的类似物具有更高的活性。发现苯环上的第二个氯对其活性不利。杂化物8h（MIC：0.78-3.125g/mL）的抗菌活性不低于庆大霉素（MIC：0.78-6.25g/mL）。此外，杂化物8h还显示出对白色念珠菌和黑曲霉的潜在抗真菌活性（MIC：3.125和6.25g/mL）。1,2,4-三唑-1,2,3-三唑杂化物9（MIC：1-128g/mL）。

1,2,4-三唑-1,2,3-三唑杂化物9（MIC：1-128g/mL）显示出对细菌（蜡状芽孢杆菌，粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，变形杆菌/ P，奇异菌，大肠杆菌，铜绿假单胞菌）和真菌（白色念珠菌和巴西曲霉/巴西曲霉）很大的活性。SAR表明，侧链的长度对活性有很大的影响，优选较长的侧链的活性最高的杂化物9g（MIC：1-16g/mL）具有可比或更高的值与环丙沙星（MIC：1-8g/mL）和氟康唑（MIC：4和1g/mL）相比，对细菌和真菌的活性更高，这表明杂化物9g值得进一步优化。

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