对硝基苯丙氨酸不同插入位点对BAFF突变体性质影响的研究文献综述

 2023-02-02 22:18:04

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题的研究背景、意义和目的

自身免疫性疾病是B细胞耐受丧失，导致体内产生大量针对自身组织成分的抗体，造成自身组织损伤和功能障碍，危害人类身心健康的一种疾病[1]。目前，关于自身免疫性疾病的确切病因和发病机制的研究尚未成熟。研究发现，BAFF异常表达与自身免疫性疾病密切相关。BAFF诱发疾病的原因可能是BAFF含量过高或过低影响到B细胞的存活信号以及产生自身抗体的B细胞选择性死亡。目前大量文献都证实了BAFF同系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病之间存在密切的关系，临床数据也显示，患有这些疾病的患者其血液中的BAFF水平要比健康人血液中的BAFF水平显著升高,而且抑制子BAFF的表达也可以改善这类病人的状况[2,3]。所以，BAFF是一个治疗此类疾病的重要的靶点。

生命科学发展需要获得进化的蛋白质来满足科学研究的需要，在蛋白质中引入非天然氨基酸从而赋予其更多的功能成为蛋白质进化的一个重要手段。一项遗传密码扩充技术很好的实现了在体内定点引入非天然氨基酸，这项技术的关键是获得一对正交的氨酰tRNA合成酶/tRNA分子对，利用其高特异性反应将非天然氨基酸定点引入蛋白质分子中。迄今为止，几十种非天然氨基酸通过此方法被中引入到蛋白质中，从而打开了蛋白质研究的新天地[4]。

近年来研究发现，在蛋白质中引入硝基，可以有效地提高蛋白的免疫原性，突破自身免疫耐受[5,6]。然而，硝基引入位点的不同，也会相应地影响突变体的理化性质和生理活性。通过各项影响因素稳定性试验及MTT法测细胞增殖实验，考察各个突变体的稳定性及其体外活性，以便筛选出适宜的蛋白质突变体对于蛋白质疫苗制剂的开发与发展具有重要的意义。

二、课题研究的主要内容

本课题建立在实验室已有的非天然氨基酸扩充技术平台上，利用遗传扩充技术设计出相应的嵌有非天然氨基酸的smBAFF的突变体，通过理化性质的比较和体外活性的测定筛选出性质稳定、生物活性高、免疫原性高的smBAFF突变体分子。主要研究内容包括：

1.对不同引入位点的BAFF突变体进行理化性质分析

①从温度、PH、缓冲液、离子浓度、保存时间等多角度设计实验，采用响应面分析方法优化反应设计,考察不同突变体的稳定性；并测定蛋白质突变体的二级结构及等电点等理化指标。

②选用ELISA、电泳、HPLC、BCA法以及圆二色谱法等作为检测手段，综合评价蛋白质。

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