双嘧达莫自纳米乳片剂的制备研究文献综述

 2022-12-02 20:24:06

一、课题背景

自纳米乳递药系统( self-nanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS) 是由药物、油相、乳化剂、助乳化剂组成的各向同性、均一的热力学稳定体系，遇水在适宜温度( 37 ℃) 温和搅拌下或胃肠道蠕动下可自发形成小于 100 nm 的水包油型纳米乳，可有效提高水难溶性药物的溶解度、溶出度和生物利用度。目前，SNEDDS多应用于水难溶性固体药物。［1］

目前，自乳化释药系统在解决难溶性或脂溶性化合物增溶问题上已经具有广泛的应用。作为以脂质为基础的制剂，SNEDSS 通常是以液态形式存在的，因而不可避免具有液体制剂的局限性[2]。为了解决这些问题，已有研究人员将固体 SEDDS（S-SEDDS）作为替代方法，将液体 SEDDS（L-SEDDS）固化形成各种固体剂型，并且不影响其药物释放性质。S-SEDDS 能够结合 SEDDS（即溶解度和生物利用度高） 与固体剂型（稳定性和再现性好、处理和携带方便、更好的患者顺应性）的优点， 成为常规 L-SEDDS更有效的替代物[3]。

双嘧达莫是一种扩张冠状动脉和抑制血小板聚集的药物，在临床上成功用于防治心绞痛、预防心肌梗死复发及血栓形成等疾病。双嘧达莫口服给药后，吸收差且个体差异大。有研究表明，双嘧达莫的口服生物利用度为11-44%[4]。双嘧达莫为一弱碱性药物，pKa为6.4, 水溶性呈强烈的pH依赖性(在胃中易溶，在肠道中难溶),属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classfication System, BCS) IV类药物(低溶解性/低渗透性)[5]。此外，双嘧达莫还是p-糖蛋白的作用底物[6],这也影响其口服吸收。

为解决这一问题，本项目拟采用自纳米乳为递药系统(Self-nanoemulsifying Drug Delivery System, SMEDDS)，并制成片剂。着重提高双嘧达在肠内的溶出速率。

  1. 要解决的问题
  2. 双嘧达莫是种水难溶性的弱碱性药物， 其在小肠环境中溶解性差，降低了药物的口服吸收和生物利用度。本项目通过制备合适的自纳米乳系统，以提高其在小肠中的溶解度和生物利用度。
  3. 处方筛选时的细胞毒性考虑。SNEDDS处方中大量使用的油、表面活性剂、助表面活性剂以及固体辅料，虽然可以保证制剂的制备成功，但无形中会带来毒性问题。因此，出于安全性考虑在对处方所使用的辅料进行筛选时，细胞毒性问题是必须考虑的。[7]
  4. 大部分吸附能力强的载体材料都是不溶性的， 可能出现液固粉末中的药物在溶出过程中不能解吸附的问题，在辅料的筛选中应予以重点考察。选择不阻碍药物释放的固体吸附剂才能为后续片剂的制备打下良好基础。
  5. 由于片剂中含有SNEDDS，遇水后变黏，故崩解剂的加入非常重要。与其他种类崩解剂相比，交联羧甲基纤维素钠使得崩解过程持续且温和，并随着其用量增加，药物溶出度提高。
  6. 可行性分析
  7. 姜黄素(curcumin,CUR)水溶性差,渗透性低,属于BCS IV类[8] 化合物,已有文献优选了CUR-SNEDDS处方并证明SNEDDS处方能够显著提高其溶解度和生物利用度。
  8. 在众多固体自乳化系统的剂型中， 含有脂质和表面活性剂的固体自乳化片剂已经获得广泛研究和报导。Nazzal等开发了含有泛醌的自纳米乳化片剂[9]， 其制备过程为首先将制备含有泛醌的液体自纳米乳化系统吸附在粒状材料上，然后压缩形成片剂。与非乳化片相比，在相同时间范围内，药物在血浆中始终保持着较高的浓度。
  9. 配伍实验是处方筛选的一个关键步骤，因为油相/表面活性剂对药物的溶解度好，并不能表明它们之间的乳化能力就好。通过配伍实验，能够清楚地知道各种油相和表面活性剂混合后的乳化效果，更容易筛选出乳化能力好的油相和表面活性剂[10]。
  10. 研究方法和内容
  11. 分析方法的建立。配制一定浓度的双嘧达莫甲醇溶液进行紫外扫描，选用双嘧达莫有最大吸收处为检测波长，建立紫外分光光度法测定双嘧达莫含量的方法。绘制标准曲线。
  12. 双嘧达莫在各种介质中的溶解度实验。筛选出对双嘧达莫溶解度较好的油相、表面活性剂和助表面活性剂[2]。
  13. 考察油相和表面活性剂的配伍，再通过伪三元相图的考察，筛选SNEDDS的最佳处方[11]。制备SNEDDS并对其理化性质进行考察。
  14. 双嘧达莫自纳米乳化液固粉末的研究。选择几种载体材料作为待考察的固体吸附剂，通过对原辅料相容性、固体吸附剂吸附能力、粉体学研究、液固粉末溶出度等进行考察，确定出最优固体吸附剂，其能够在吸附大量液体时保持良好的流动性。进行液固粉末的制备以备后续压片使用。
  15. 双嘧达莫自纳米乳化片剂的成型工艺研究。将制备好的液固粉末与其他辅料（稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等）相混合，设计一系列处方，用直接压片法制备固体自乳化片剂。通过考察片剂溶出度筛选最优处方。[12]
  16. 工作计划

1月21日—2月27日：前期调研。

2月28日—3月20日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。

3月21日—5月10日：完成双嘧达莫自纳米乳片剂的处方优化与制备等工作。

5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。

5月21日—6月04日：完成毕业论文的评阅、答辩与修改工作。

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