题目：新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂的设计与合成
1.课题进展
早在1886年，von Mering就发现摄入根皮苷（phlorizin）会导致葡萄糖尿。进入20世纪90年代，随着SGLT的发现，人们明确了根皮苷的作用机制，并认识到SGLT抑制剂开辟了一条新的不依赖胰岛素作用的降糖药物开发路径。目前已命名6种SGLT蛋白，其中SGLT1主要分布在胃肠道，也可见于近端肾小管的S3区段，在肾脏葡萄糖重吸收作用较小；SGLT2高密度的分布在肾脏近曲小管S1区段的刷状缘，承担了肾脏葡萄糖重吸收的90%。
人们对天然SGLT1/2抑制剂根皮苷进行了较全面的研究后，对其结构改造主要集中在提高生物利用度和SGLT2的选择性（相对SGLT1）等方面。根皮苷的主要结构特征——D-吡喃葡萄糖和两个相互垂直构象的芳环——在绝大多数设计里都得到了保留，但大多数设计都将根皮苷的O-糖苷改为更加稳定的C-糖苷，此外也有N-糖苷、S-糖苷和O-糖苷的设计。总的来说，O-糖苷仅出现在较早的设计中，现在已经式微。也有一些新化合物的改造策略是修饰糖环，如辉瑞的Ertugliflozin给葡萄糖加一个桥环，美国Lexicon公司将葡萄糖改为L-木糖衍生物以避开专利等。除此之外也有人利用计算机辅助药物设计手段筛选和改造了几种非糖苷类SGLT2抑制剂。但目前进入临床阶段的候选药物均为糖苷类。研发较早的Dapagliflozin（百时美施贵宝，阿斯利康）在2012年11月获批欧洲上市，2014年1月更得到FDA批准在美国上市；强生公司的Canagliflozin于2013年3月获FDA批准上市；安斯泰来的Ipragliflozin于2014年1月获批在日本上市。Empagliflozin，Luseogliflozin，Ertugliflozin等也处于上市申请和III期临床阶段。
2.课题设计及依据，科学性和创新性
从根皮苷被证实为SGLT抑制剂到现在已经过去了十多年，人们对其结构改造也已经进行了大量的探索。在B/C环的选择上，几乎穷尽了所有可用的单环芳基和骈合的芳基以及一些脂肪环。因此接下来的结构改造应该更着眼于改造D-吡喃葡萄糖环。
目前报道的SGLT抑制剂A环的改造可分为下列几类：
- 对D-吡喃葡萄糖环的修饰：比如修饰葡萄糖5位、1,5位引入桥环、A/B环间引入螺环等。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
