开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题简介
阿尔茨海默症(Alzheimerrsquo;s disease，AD)是一种以渐进性认知功能障碍和记忆能力损害为主要表现，与年龄密切相关的中枢神经系统退行性疾病。根据ADI(Alzheimerrsquo;s Disease International)的统计，截至2015年，全球约有470万患者，预计到2050年，患病人数将超过1.31亿人。AD的主要病理学特征是beta;-淀粉样蛋白(beta;-amyloid，A)沉积构成的老年斑(senile plaques，SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)。虽然目前有很多针对tau蛋白磷酸化和NFT生成的研究，但AD的具体发病机理还不是很清楚。
近些年，在研究AD的过程中，越来越多的研究者把目光投向了核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)。Nrf2是一个富含亮氨酸拉链结构的转录因子，属于Cap-n-collar(CNC)转录因子家族成员，是细胞和机体对抗氧化应激损伤的中枢调控者，普遍表达于各种组织和细胞中。生理条件下，Nrf2在细胞质中与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)结合，处于非活性、易降解的状态，在内外界自由基和化学物质刺激时，Nrf2与Keap1解离，进入细胞核与抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。
本课题拟利用Nrf2基因缺陷小鼠，通过行为学实验和相关标志蛋白的检测，为阐明Nrf2在AD发病和治疗中的作用和机制，寻找治疗药物的新靶点提供实验依据和思路。
二、研究内容与方法
本课题采用单侧脑室注射STZ构建AD小鼠模型，设置Nrf2-/-模型组、Nrf2 /-模型组、野生型模型组以及野生型对照组，STZ造模三周后进行行为学检测：
1、 通过海马立体定位注射STZ建立nrf2基因敲除的认知障碍模型小鼠；
2、 通过旷场、Y迷宫、新物体识别、水迷宫、穿梭实验、跳台等行为学实验检测nrf2基因敲除后小鼠认知功能的变化；
3、 通过western blot比较各组小鼠各脑区胞浆胞核中Nrf2的表达，Nrf2与Keap1的结合情况，以及GSK-3beta;、Akt、CREB等相关上下游分子的变化；
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