开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
透明质酸纳米制剂具有良好的抗肿瘤效果，但透明质酸纳米粒的体内不能良好控制药物释放，肝脾吞噬严重，体内靶向差，肿瘤组织蓄积量低，疗效差等问题。本课题通过二硫键连接的功能化两亲性透明质酸聚合物合成连接PL、表征以及载阿霉素透明质酸两亲性聚合物胶束的制备、质量评价及生物学性质评价等，探究影响透明质酸纳米粒递药效率的因素，从而有效控制药物释放和降低肝脾吞噬，进而提高“透明质酸化”纳米载体递药效率和治疗效果。
1.透明质酸及修饰
卡尔·迈耶实验室在1950年代阐明了透明质酸的化学结构。透明质酸是一种高分子的聚合物。是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由beta;-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由beta;-1,4-配糖键相连。双糖单位可达25000之多。在体内透明质酸的分子量从5千到2千万道尔。
透明质酸（hyaluronic acid,HA）是一种生物相容性好、可生物降解的天然线性多糖，近年来发现肿瘤细胞表面存在HA特异性受体。因此，利用HA及其衍生物的可降解性及细胞表面HA受体专一性等特性，将HA及其衍生物制成药物载体可达到药物缓释和靶向运输的目的。目前HA靶向治疗主要集中在前列腺、肺和头颈部肿瘤等方面，消化系肿瘤仅有结肠癌的报道，其肿瘤靶向性具体机制的诸多细节尚未搞清。吴道澄，顾雪凡评述了HA靶向载体的设计、性质及其在靶向治疗消化系肿瘤方面的进展,还对该体系的前景进行了预测[1]。
透明质酸具有无毒、低免疫原性和生物降解性等优点。通过HA与受体的相互作用，尤其是CD44，可以达到主动靶向的效果。王竞团队综述了以HA为基础的靶向纳米药物传递系统，如HA药物偶联物、纳米凝胶、纳米微粒和纳米颗粒的制备方法、理化性质和生物学特性。介绍了HA的发展趋势和应用前景[4]。
然而，纯HA易溶于水、吸收迅速和在组织中停留时间短等物理和生物特性，限制了它用于制备对硬度、机械强度和稳定性有一定要求的药物载体，需要接受化学交联修饰，以增大分子量、延长降解时间，提高稳定性[5]。胡帼颖着重探讨了HA的交联规律及HA纳米微球载药体系的构建方法、产物表征和释药规律，并证明了HA磁性微球作为磁靶向药物载体的可行性。
董学猛以脱氧胆酸为疏水基团,制备了疏水修饰的透明质酸-脱氧胆酸耦合物,研究了这种两亲性分子在水溶液中的自组装行为;以阿霉素为模型药物制备了载药的透明质酸纳米粒,研究了其在体外的药物缓释效果;以人宫颈癌上皮细胞系(human epithelioid cervical cancer cell line, HeLa)细胞为模型细胞,考察了载药纳米粒的体外肿瘤细胞杀伤率,并探讨了细胞对纳米粒的吞噬机制[6]。
Kafedjiiski等以碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺酯为介导,通过酰胺键将L-半胱氨酸乙酯连接于HA ,制备了HA-半胱氨酸复合物(HA-Cys)。每1g复合物中含游离巯基(201.3plusmn;18.7)mu;mol、二硫键(85.7plusmn;22.3)mu;mol。与未经修饰的HA相比,该复合物的黏度显著提高,水解度降低,降解程度减弱。由于二硫键的形成,由 HA-Cys和药物形成的片剂可持续释药12h。该复合物可作为一种药物传递系统的多功能赋形剂[12]。
- PL及非甾体抗炎药
PL是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。PL通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其在发挥疗效的同时,也会产生一般非甾体抗炎药所具有的胃肠道不良反应另外由于PL的生物半衰期较短,维持治疗浓 度需频繁用药,因而进一步增加了该药的胃肠道反应,如腹胀、消化不良、恶心、呕 吐、腹泻、消化道溃疡等,甚至导致胃肠道出血；同时也增加了肾脏的损害作用[2]。
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