热疗联合紫杉醇胶束化疗对肿瘤细胞的影响文献综述

3.文献综述

肿瘤热消融技术(Thermalablation)是通过超声、电磁能（射频、微波、激光）作为产热能源，在肿瘤组织产生细胞毒热剂量从而诱导肿瘤细胞凋亡或凝聚性坏死的微创的技术。按产热和热传递方式的不同，热消融主要分为射频消融(radiofrequencyablation，RFA)、微波消融(microwaveablation，MWA)、高强度聚焦超声(highintensity　focusedultrasound，HIFU)、激光消融(Laserablation，LA)和冷冻消融(Cryoablation)[1][3][7]。借助影像学技术，热消融术被应用于肝癌、肺癌、骨癌和软组织肿瘤等多种癌症。现在，热消融术主要应用于治疗不适宜手术、小的、不可切除的肿瘤[1]。

热消融术与手术治疗相比有很多优点，最显著的有降低发病率，可以保护肿瘤周围组织，创伤小、治疗时间短、并发症少、能重复治疗，效率高、原位灭活肿瘤彻底[7]。然而热消融术也存在消融不完全、术后复发等缺点[1][3]。如在射频消融过程中，电极周围的肿瘤组织存在分布不均的温度梯度。经热消融组织主要由2个区域构成：中心完全坏死区域和含炎症、充血、出血、血栓的边缘过渡区。亚致死温度下的过渡区有存活的肿瘤细胞，能够在炎症环境导致的微环境下存活并最终导致肿瘤复发[4]

热消融机制

热消融影响肿瘤组织的微环境，在细胞膜和亚细胞水平上破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的热损伤和死亡[1]。细胞膜功能的变化是加热导致细胞死亡的主要因素，温度升高后细胞膜流动性的改变、渗透特性的改变和表面气泡的产生都是这个观点的依据；而另一种观点认为膜的破坏并不是热消融导致细胞死亡的原因，两者之间并没有直接的联系，线粒体功能的紊乱才是决定因素，其超微结构确实与细胞的存活率以及新陈代谢功能相关。热消融损伤后组织可以分为3个区域：中心区域、过渡区域和参考区域。中心区域温度ge;50℃，这一区域的细胞发生凝聚性坏死；过渡区域是亚致死温度热消融的区域，这一区域部分细胞凋亡，部分细胞只经历可逆的损伤，仍有能力再生；参考区域指在过渡区域外的正常组织。[1][6]

热消融对肿瘤的热损坏机制包括直接热消融效应和间接热消融效应。直接热消融效应与组织所受到的温度相关。一般加热温度为42-45℃，时间为30-60min就可导致不可逆的细胞内蛋白质包括膜蛋白的变性；当组织温度升高到60℃时，细胞产生不可逆损伤的时间将大大缩短；在60℃以上，蛋白质变性，细胞在片刻间死亡，在这个温度范围内发现有凝固性坏死区间。[1][6]

间接热消融效应包括以下几个方面。首先，肿瘤血管系统损坏导致局部缺血[1]；第二，由于温度突变而导致的机械效应也会对组织产生直接的损伤，在作用组织部位的相变或是热膨胀会导致冲击波，在组织界面产生的二次波会导致作用部位末梢组织的断裂[6]；第三，热消融诱导机体应激反应释放促炎症细胞因子，提高机体自身免疫功能[5]。

热消融与化疗等其它治疗方法联用可以产生新的、非创伤性的更有效的治疗方法，改变它最大的缺点不完全的、不均匀的消融，发挥它更加强大的抗肿瘤作用。过渡区域部分细胞仍有能力再生，与化疗联合的目的就是提高过渡区域肿瘤细胞死亡率，现在已有射频消融(RFA)与槲皮素（Quercetin）脂质体联用或与纳米粒载体递送药物的化疗联用等研究[1]，手术中腹膜内化疗与热消融联用能提高一些化疗药物的细胞毒性。[2]越来越多的研究证明这种方法有很好的发展前景。我们研究热消融与不同载体的紫杉醇化疗联用。

紫杉醇（Paclitaxel）是一种广谱抗肿瘤药,对多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、肺癌、头颈部肿瘤等都显示出较肯定的临床疗效。在低浓度范围（0.005-0.05mu;M），Taxol稳定有丝分裂中期的纺锤体，将部分细胞阻滞在G2/M期，抑制细胞再生，导致细胞凋亡；在高浓度范围（5-50mu;M），Taxol主要增加微管的聚合并刺激微管束的形成，将细胞阻滞在S期，抑制细胞再生，导致细胞坏死[8]。但Taxol的助溶剂聚氧乙烯蓖麻油本身具有严重过敏反应、神经毒性、血液毒性等问题,从而造成紫杉醇的使用剂量受到限制[9]。