两性霉素B多肽类药物的设计、构建及药代动力学研究
一、课题背景
两性霉素B是一种多烯大环内酯类抗生素，临床上主要用于深部真菌感染。通过对两性霉素B的临床应用现状考察,发现其仍然在深部真菌感染的治疗中起着不可替代的作用,所以各国科学家对其含量测定、毒副作用、体内药物动力学及临床应用等进行不懈的研究探索。[1]
虽然两性霉素B具有显著的药效以及极低耐药性，但是其能引发严重的肾毒性。两性霉素可造成剂量依赖型肾小球滤过率降低,机制如下：可直接引起肾小球入球小动脉收缩,导致肾小球血液灌注量降低；继发反应钾、镁、碳酸氢根的丢失,促红细胞生成素生成减少；肾功能损害与血清肌配浓度、氮质血症不相关,肾损害多数是暂时的,这些指标升高后还可下降。永久性肾功能损害和两性霉素累积剂量相关,剂量累计约克时可以造成永久损害。造成永久性肾损害的原因是肾小管细胞被破坏肾小管基底膜被破坏肾单位的丢失。[2]
国内外科研工作者一直以来都在致力于寻找降低两性霉素毒副作用的有效途径。目前对两性霉素的研究主要侧重于以下几个方面：通过药物合成的手段,半合成两性霉素的衍生物,测定其活性大小,期待能够得到活性较好而毒性较低的化合物；开发一些两性霉素的新剂型以提高生物利用度并降低毒副作用,例如脂质体两性霉素.[3]
二、要解决的问题
本课题拟设计多肽段NPX-FFDKY作为两性霉素B的前体物质，希望达到降低两性霉素B毒性，提高其生物利用度，增强抗菌活性的作用。
三、可行性分析
抗菌肽作为生物防御系统中产生的两亲性带正电荷的小分子多肽，是人体为抵御外界微生物侵害而产生（人体第二防御体系）。抗菌肽被证实能够促进体内免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的聚集；中和来自于革兰氏阴性菌的内毒素；帮助伤口康复；刺激血管生成；控制固有免疫和适应性免疫应答。抗菌肽通过破坏细胞膜与细胞内作用而发挥杀菌作用。因此可以设计合成具有抗菌活性的多肽段与两性霉素B连接，以增强该药物的抗菌效果。[4-5]
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