开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题背景及研究概述
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康，导致死亡的主要疾病之一，已成为世界范围内所面临的主要问题[1, 2]。目前，化学治疗，即利用化学合成药物杀死肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞的生长繁殖，依然是治疗癌症的主要方法。然而，传统的化学治疗的疗效常常受到限制，主要原因在于传统化疗药物制剂缺乏肿瘤选择性，静脉注射后的化疗药物会聚集在人体的各个组织、器官，不仅对病变细胞具有杀伤作用，也会对快速增殖的正常组织细胞产生毒性[3 - 6]。同时，到达肿瘤组织内的药物浓度可能无法达到理想浓度，导致化疗疗效的降低，长期低浓度的药物更有可能诱导耐药肿瘤细胞的产生，进一步增加治疗的难度[1, 6]。因此，将药物特异性靶向到肿瘤部位显得尤为重要。
新型纳米给药系统的发展使得药物向肿瘤组织的靶向输送成为可能[7,8]。脂质体、纳米粒、胶束等可以凭借小粒径增强渗透及滞留（enhanced permeability and retention，ERP）效应特异性提高肿瘤部位的药物浓度[3, 4]，使得化疗的治疗系数得到显著提升。研究发现纳米载体借助EPR效应达到理想的靶向效果需要具备至少有三点性质[5, 6]。①粒径: 肿瘤血管内皮细胞间隙可允许粒径 ＜ 400 nm 的颗粒通过，但粒径 ＞ 100 nm 的颗粒可在肝脏滞留，粒径 ＜ 10 nm 颗粒则容易通过肾脏排泄，因此粒径为10 ～ 100 nm的纳米粒最适合肿瘤靶向。此外，肿瘤组织增高的间隙压力会阻止纳米粒向组织内渗透，当纳米粒粒径较小时抵抗这一不利因素的能力增加，表现出更好的靶向性。②表面电荷: 正电荷能加强纳米粒与肿瘤血管内皮之间的相互作用，阻止其向循环系统的再分布或向肿瘤内部的渗透。利用这一特点，如将抗血管生成的药物包封于阳离子纳米给药系统则可用于靶向肿瘤新生血管的治疗，但该系统的研究目前尚处于起步阶段。③表面修饰：对纳米载药系统进行表面修饰，可有效避免机体对纳米载药系统的清除。调理素是血液中存在的一种蛋白，可以吸附到纳米粒上，吸附调理素的纳米粒可被单核巨噬细胞系统(mononuclearphagocytic system，MPS) 识别并吞噬，称为调理素作用。而使用聚乙二醇等亲水性聚合物可增加纳米粒表面的亲水性，可以减少调理素在纳米粒表面的吸附，从而减少吞噬并延长纳米粒在循环系统中的停留时间，可使更多的纳米粒聚集到肿瘤[7]。根据各阶段不同生理环境，合理设计纳米载体，可使其达到最高靶向效率。
脂质体是磷脂双分子层组成的单层或多层封闭式囊泡，类似于人体的生物膜结构，具有很强的生物亲和力[9]。其双分子层结构具有天然的优势，亲水性内核可存储极性药物，疏水性外壳可夹带脂类药物。加之其具有生物相容性、天然靶向性、低毒性、结构可修饰性等一系列优点[9, 10]，已经有一系列药物以脂质体的剂型上市，如ambisome，ablcet，Doxil等。近来，多篇文章报道脂质体的变构现象[11 - 13]。Johansson等人发现，在DPPC/MSPC/DSPE-PEG脂质体中加入聚乙二醇（PEG）接合的脂质（PEG-lipid），随着PEG-lipid的含量增加，脂质体会逐渐变构为盘状胶束，由憎水盘状核心和亲水的PEG外端组成，其中PEG-lipid为盘状胶束提供位阻保护作用，防止其融合或者构象改变[11, 12]。Ickenstein 等人指出，磷脂的水解程度也会影响脂质体的结构，并且推测PEG-lipid可使DPPC/MSPC/DSPE-PEG脂质体发生变构行为的根本原因可能是膜成分磷脂的水解：磷脂部分水解产生了卵磷脂磷脂和 PEG-lipid，进一步加速了脂质体的解离，由于卵磷脂与PEG-lipid都可参与形成胶束，解离后的卵磷脂与PEG-lipid更倾向于形成一种表面曲率较高的胶束结构，而盘状胶束的表面曲率有利于使这些成分与磷脂以分离的形式形成胶束[13]。脂质体的变构行为涉及到凝胶相与液晶相的相转变以及一系列的复杂过程，并且存在多种影响因素，鉴于对脂质体变构现象的理解有助于脂质体的处方工艺设计，对脂质体变构行为的进行系统性的研究仍显得格外重要。
伊马替尼（IM）是第一个通过合理药物设计寻找到的用于肿瘤分子靶向治疗的小分子化合物。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，其主药靶点点包括融合蛋白、干细胞生长因子受体、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）。其中PDGFR在促进肿瘤细胞的增殖、生长、转移及新生血管形成等方面起重要作用。与相应底物结合后，激活自身酪氨酸激酶区，引发磷酸化反应，促进信号通路级联反应的发生，在细胞有丝分裂、肿瘤细胞的侵袭与转移方面起重要作用。在肿瘤生长区，过度表达以促进肿瘤组织血管新生，为其提供营养成分，间接促进了肿瘤细胞的分裂与转移[14]。而伊马替尼能通过阻断PDGFR磷酸化，有效抑制这些实体瘤细胞的增殖，促进细胞的凋亡[15]。但相关报道表示，由于肿瘤组织中药物传递不充分以及IM高的血浆蛋白结合率使得治疗效果不明显。本课题通过制备伊马替尼脂质体改善其传递和功效，对其理化性质进行表征。并通过其考察处方工艺，以TEM图为观察指标，包封率为间接表征指标，对IM脂质体的变构行为进行研究，并对其各种形态的理化性质进行表征。通过对其变构行为的研究，设计具有体内稳定性的IM脂质体。
二、预期目标
用薄膜分散法制备IM脂质体，并对其理化性质进行表征，研究影响IM脂质体变构行为的因素，制备出包封率高、稳定性好且安全的IM脂质体制剂。
三、实验方法
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