开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
1.铝佐剂
1.1 铝佐剂的基本特性
铝佐剂主要包括磷酸铝、氢氧化铝和硫酸铝钾3种，其中本项目中用的铝佐剂主要成分为氢氧化铝。
铝佐剂表面含有亲水基团，例如羟基、氧或磷酸盐基团，其表面所带电荷电性由pH 决定。氢氧化铝是一种表面有羟基基团的层状晶体，因其羟基可提供或接收质子，从而为两性化合物，其在pH 7. 4 的溶液中以阳离子形式存在，是阴离子抗原的良好吸附剂。其以纤维粒子形式存在，大小为 4. 5 nm 2. 2 nm 10 nm。这种粒子聚集后以松散的形式存在，大小1 ～ 10 mu;m，表面积可达 510 m/g，只有佐剂颗粒的外层可与抗原结合。磷酸铝佐剂是羟基磷酸铝复合物，为无定形结构，初级粒子是直径为50 nm 的盘状结构，然后形成约 3 mu;m 的松散粒子。磷酸基团对羟基的置换程度取决于反应物和沉淀的条件及其等电点，在pH 7. 4 的溶液中以阴离子形式存在，是阳离子抗原的良好吸附剂。不同的铝盐具有不同的等电点，硫酸铝钾、磷酸铝、氢氧化铝的等电点分别为 0. 5、 5、 11. 4，因此佐剂的选择由抗原特性及佐剂的等电点决定。铝佐剂粒径的大小关系到其免疫效应的好坏，通常认为小于10 mu;m 为优化粒径。
1.2铝佐剂的吸附机理
铝佐剂是通过静电作用和磷酸配位基交换作用来吸附抗原的，但吸附量和吸附强度与免疫反应并不呈正比关系。常温下，铝佐剂的稳定性即使随存储时间延长有所降低但并不一定会影响疫苗的免疫增强效应。高温下暴露时间过长对铝佐剂的稳定性影响较大，磷酸盐等缓冲盐能提高含铝佐剂疫苗在高温时的稳定性。铝佐剂的磷酸化处理、纳米铝佐剂的制备和疫苗干粉制剂可提高其免疫增强效应和含佐剂疫苗的稳定性。
目前疫苗生产中常用氢氧化铝和磷酸铝佐剂。铝佐剂的作用机理包括：储库效应，促进抗原呈递细胞（如树突状细胞、巨噬细胞和B细胞）吞噬抗原，促进Th2型免疫反应和补体激活。随着分子生物学的快速发展，铝佐剂的机制研究已逐渐深入到细胞和分子学水平。研究显示，铝佐剂通过活化NALP3炎性体（核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复热蛋白家族结合域3）刺激先天免疫和诱导单核细胞分泌IL-1beta;和IL-18。其中IL-1beta;是促炎症性细胞因子，IL-18能诱导CD4 细胞分泌IL-4以及B细胞转换为lgE。
佐剂与抗原之间静电吸引和配位基交换是疫苗吸附和解析的主要作用机制。羟基可通过静电吸引分布在佐剂粒子表面，但是磷酸基团能取代吸附的羟基，磷酸基团和羟基的配位基交换即使抗原和佐剂间存在静电排斥也能交换，吸附力最强。带相反电荷的抗原和佐剂，静电吸引作用增强。高离子强度会降低佐剂的表面电荷分布，从而减少其通过静电吸引方式吸附的表面电荷分布，从而减少其通过静电吸引方式吸附的抗原量，所以，低离子强度介质里静电吸附更占优势。临床前研究显示，在考虑含佐剂疫苗的佐剂剂量时，应至少能吸附70%~80%的抗原。铝佐剂对抗原吸附的必要性及其吸附强度对疫苗成品效价的影响是目前研究热点。理论上铝佐剂能完全吸附抗原，因给定条件下单位质量佐剂能吸附的最大抗原量，要远远大于实际含铝佐剂疫苗中抗原与铝佐剂含量之比。
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