双硫仑的抗肿瘤作用
摘要：双硫仑（Disulfiram，DSF），临床上广泛作为戒酒药使用，近年来研究证实其具有抗肿瘤活性，能抑制多种肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。本文对双硫仑抗肿瘤的作用机制及目前在胃癌、肝癌、肺癌、肾细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤细胞中抑制迁移和促进凋亡等作用的相关研究进行回顾和总结，旨在为进一步研究双硫仑的抗肿瘤作用提供参考。
关键词：双硫仑；肿瘤；作用机制；抑制作用
双硫仑（Disulfiram，DSF），分子式C10H20N2S4，又名戒酒硫，是一种二硫代氨基甲酸盐。1948年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准双硫仑用于临床治疗酒精依赖症[1]，临床上使用已有70余年历史，人体安全性已得到充分证实。双硫仑是作为一种二价过渡金属离子螯合剂，当DSF联合二价铜离子、锌离子、铬离子等金属离子时，抑制肿瘤效果更为显著，但其抑制肿瘤生长机制具有种属及细胞特异性[2]。近年来，关于双硫仑具有抗肿瘤作用的报道日益增多，其能抑制多种肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。研究证明，双硫仑的细胞毒作用呈铜(Cu)依赖性，其作为四硫钼酸盐家族的一员，具有该家族的一般特性，R1R2NC(S)SR3功能团能自发地结合金属元素Cu，形成金属络合物DSF/Cu，该化合物具有蛋白酶体抑制能力和诱导凋亡双重活性[3]。
1 二价铜离子增强双硫仑抗肿瘤效应
研究显示，在体外，DSF/Cu逆转了A549/Taxol和KB/VCR细胞的微管抑制剂耐药性，对A549/Taxol和KB/VCR异种移植小鼠具有抗肿瘤作用。而DSF/Cu和DSF降低了耐药A549/Taxol和KB/VCR细胞的肿瘤干细胞特性，包括球体形成，集落产生和迁移，DSF/Cu比单用DSF更有效[4]。
此外，Skrott Z等研究指出了，双硫仑的肿瘤抑制作用的分子靶标是泛素-蛋白酶体蛋白核蛋白定位蛋白(NPL4)，它是p97(也称为VCP)分离酶的一个接头，对于细胞中参与多种调控和应激反应途径的蛋白的转换至关重要。DSF在体内代谢成二硫代氨基甲酸二乙酯(diethyldithiocarbamate, DTC)等代谢物，部分代谢物抑制肝醛脱氢酶。目前的实验证据显示，二价铜离子可以增强双硫仑的抗肿瘤作用。铜离子是细胞内重要的金属离子，细胞外游离的二价铜离子将被细胞膜表面还原酶还原成一价铜，依赖跨膜蛋白Ctr1转运入细胞，这是二价铜离子的经典转运方式。双硫仑或可作为铜离子的离子载体，介导铜离子不依赖Ctr1转运并在细胞内蓄积。在体实验结果表明，双硫仑的代谢产物二硫代氨基甲酸酯可与铜离子形成复合物，活性代谢物DTC与金属，特别是与铜形成络合物，DTC-铜络合物(双(二乙基二硫代氨基甲酸酯)-铜(CuET))在体内形成，提供了抗癌代谢物。在体内DSF可以快速转化为CuET，并在肿瘤中积累。进入细胞后，CuET结合NPL4并诱导其聚集，从而使至关重要的p97-NPL4-UFD1通路失效，并诱导复杂的细胞表型导致细胞死亡[5-8]。
2 双硫仑抗肿瘤作用研究
2.1 双硫仑的抗胃癌作用
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