开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
热休克蛋白90(Hsp90)是生物进化过程中高度保守的一类蛋白，作为分子伴侣对细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定进行调控[1]。根据相对分子质量的不同可划分为HSP90、HSP70、HSP23等，其中HSP90家族是目前研究的热点，在细胞中含量丰富，占细胞蛋白总量的1％～2％[2]，其底物蛋白在细胞的生长调控及存活方面发挥重要作用。近年来的研究证明，在肿瘤细胞中，HSP90表达量为正常细胞的2～10倍，它的众多底物蛋白参与了肿瘤进展的关键环节，在促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡的信号转导过程中扮演着重要角色，故HSP90已成为肿瘤治疗的一个新靶点。众多Hsp90抑制剂应运而生，同时基于结构的小分子抑制剂的设计也引起日益广泛的关注。
HSP90蛋白包含三个主要的结构区：N-端（ATP-结合区，25 kDa）、中间区（ATP-水解调节区，35 kDa）、C-端（二聚体化区，12 kDa）[3]。
真核生物中，N-端和中间区以带电荷的连接链联结，N-端包含一个特殊的ATP连接口袋，中间区能辨别各类蛋白以调节分子伴侣从而激活底物，C-端加强二聚体两个N-端之间的弱联结，包含一高度保守的五肽（MEEVD），连接到辅分子伴侣的四三共同肽重复（tetratricopeptide repeat，TPR）域上，譬如Hop (Hsp organizing protein)和Sti1 (stress-inducible protein 1,Hop的酵母同系物)。[4]
图1.HSP90三个结构区
NT是ATP/ADP的结合位点。针对NT开展的研究较多，并已经获得了明确的晶体衍射结构[5]。晶体学研究显示NT与ATP/ADP的结合位点区域呈双层“三明治”结构，一面由beta;-折叠组成，另一面由界定核苷酸结合口袋的9个alpha;-螺旋簇组成(图2)；该折叠结构在GHKL(Gyrase B，Hsp90，Histidine Kinases，MutL)超家族中有很高的同源性，这些蛋白虽然在功能上不相关，但都具有ATP酶的活性，并且均存在一个叫做“Bergerat fold”的模序结构[6]。Hsp90与核苷酸的结合会触发NT区域短暂的二聚化，而核苷酸以一个扭结的构象结合在15Aring;深的裂隙中，核苷酸的糖及核苷酸上的alpha;-磷酸和腺嘌呤环非常接近。蛋白和核苷酸之间存在直接氢键作用和水分子介导的氢键作用。在核苷酸与Hsp90相互作用中， Asp93是重要的结合和催化残基，核苷酸腺嘌呤的N6位氨基与之形成直接的氢键作用和水分子介导的氢键作用；N7和侧链氨基酸残基Asn51，N1和Gly97、Asp93之间由三个水分子介导形成氢键。许多Hsp90抑制剂在N-末端区域与ATP竞争性结合，并且具有相似的蛋白-配体相互作用。
图2 Hsp90 N-末端区域结构(PDB:1amw)
作用机制
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