开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、实验背景
二、实验目的和意义
三、实验内容
四、参考文献
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是胰岛素抵抗和胰岛素缺乏导致的以高血糖为主要特征表现的代谢紊乱综合征，易发生心、脑、肾等并发症。其中Ⅱ型糖尿病（T2DM）占90%以上，其发病机制为患者体内的胰岛素可能存在于一种缺乏的状态，即胰岛素抵抗。T2DM是一种发病过程长且具有进展性的疾病，其进展过程中会引起多种并发症，越来越多的研究表明T2DM与认知功能损害，特别是阿尔兹海默症的发生有着一定的关系。
阿尔茨海默症(Alzheimerrsquo;s disease，AD)是一种以渐进性认知功能障碍和记忆能力损害为主要表现，与年龄密切相关的中枢神经系统退行性疾病。根据ADI(Alzheimerrsquo;s Disease International)的统计，截至2015年，全球约有470万患者，预计到2050年，患病人数将超过1.31亿人。AD的主要病理学特征是-淀粉样蛋白(-amyloid，A)沉积构成的老年斑(senile plaques，SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)。虽然目前有很多针对tau蛋白磷酸化和NFT生成的研究，但AD的具体发病机理还不是很清楚。
近些年，在研AD的过程中，越来越多的研究者把目光投向了核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)。Nrf2是一个富含亮氨酸拉链结构的转录因子，属于Cap-n-collar(CNC)转录因子家族成员，是细胞和机体对抗氧化应激损伤的中枢调控者，普遍表达于各种组织和细胞中。生理条件下，Nrf2在细胞质中与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1) 结合，处于非活性、易降解的状态，在内外界自由基和化学物质刺激时，Nrf2与Keap1解离，进入细胞核与抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE) 结合，启动 ARE 下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。Nrf2 及其信号通路与肿瘤、糖尿病、神经系统疾病、慢性肾功能衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病等多种疾病病理生理和发病过程密切相关，已成为广受关注的药物靶点。
Nrf2与AD的病理过程也密切相关。研究发现，与正常人脑组织相比，AD患者脑组织中Nrf2 的mRNA以及蛋白质水平均下降，细胞核内Nrf2含量明显降低。AD模型小鼠，APP/PS1转基因小鼠，海马中Nrf2表达减少。在海马内注射慢病毒表达载体中Nrf2改善阿尔茨海默病模型小鼠空间学习。Nrf2激动剂，如白藜芦醇、莱菔硫烷、CDDO-Me等对AD模型动物均有一定的治疗作用，白藜芦醇已进入III期临床试验。一些激活Nrf2的亲电性化合物，如鼠尾草酸，能够提高AD模型小鼠的学习记忆能力、减少星形胶质细胞的形成、改善树突脊减少。随着Nrf2在AD研究中的不断深入，研究者们发现 Nrf2 不仅能够通过抗氧化应激对AD产生作用，而且可以通过多条途径预防或延缓AD发生。Nrf2能够抑制NF-B和IL-10、NO等炎症因子的表达而发挥抗炎的作用，调节Bax、Bcl-2、caspase-3的表达而抗凋亡。Nrf2 激活后可能通过诱导自噬相关基因的表达，或者通过减轻氧化应激反应而阻断氧化应激与A生成的恶性循环，从而减少A或者磷酸化Tau蛋白的生成。除此以外，Nrf2还能通过改善受损的线粒体功能减缓氧化应激。在正常人脑星型胶质细胞以及T98G 胶质瘤细胞株中发现 Nrf2 能提高NGF的表达24，对于AD的治疗也有积极的作用。星形胶质细胞中的Nrf2通过谷氨酸受体和细胞内的Ca2 信号产生抗氧化作用，对周围神经元和突触发挥神经保护作用。尽管Nrf2与AD的研究越来越多，但是具体的机制尚不清楚。
由此可见，Nrf2可能是治疗AD重要靶点之一，但具体的机制尚不清楚。深入研究 Nrf2 在T2DM导致的AD发病过程中的作用，以Nrf2为靶点来设计开发新型药物或许能给患者带来新希望。
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