开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1．项目的立项依据、课题构思
癌症（又称为恶性肿瘤）是全球第二大死因，从世界范围看，近六分之一的死亡由癌症造成[1]。近年来，肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈和膀胱癌等多种恶性肿瘤治疗方面取得了令人瞩目的成就[2-4]。免疫检查点抑制剂能够有效的阻断免疫检查点（immune checkpoint）与肿瘤细胞表面表达的免疫检查点配体（例如：PD-1及其配体PD-L1）的结合，从而恢复T细胞对于肿瘤细胞的识别和杀伤能力，实现肿瘤治疗（图1）[5,6]。然而，仅肿瘤具备免疫原性（富含新生抗原(neoantigen)、效应T细胞浸润，且具有检查点配体表达）的患者经免疫检查点抑制治疗后才有望获得较好的预后[7-10]。在现有研究的基础上，如何提升肿瘤免疫疗法对于免疫原性不佳的肿瘤的治疗效果是当前肿瘤免疫治疗的一项重要研究内容，受到全球范围内研究者们的广泛关注。
图1. PD-1阻断疗法的分子机制。左图，PD-1/PD-L1结合导致的免疫抑制；右图，PD-1/PD-L1抗体阻断其结合，恢复T细胞对于肿瘤细胞的识别和杀伤作用。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境的重要组成部分，其通过提升基因组的不稳定性、助长肿瘤干细胞、辅助肿瘤转移、介导免疫抑制等方式促进肿瘤的发展。TAM的免疫抑制活性与其抑炎型表型（或称作M2型）密切相关，该表型能够通过抑制T细胞的免疫活性、阻碍DC细胞的成熟等多种途径实现免疫抑制（图2）[11-13]。对TAM的表型进行调控，使其转变为促炎型（或称为M1型）巨噬细胞，将能够改善其对T细胞活性的抑制作用、恢复DC细胞的成熟，从而改善肿瘤免疫抑制微环境，恢复T细胞的抗肿瘤免疫能力[11,14]。此外，促炎型巨噬细胞能够吞噬肿瘤相关抗原，并激活T细胞，促进肿瘤治疗[7,11,15-17]。对肿瘤区域广泛存在的TAM进行调控，使其极化为具备抗肿瘤能力的促炎型巨噬细胞，进而恢复T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力，能够有效克服免疫检查点抑制疗法对于患者肿瘤类型选择性较高的不足，提升低免疫原性肿瘤的治疗效果。
图2. TAM介导的免疫抑制的分子机制。TAM表达IL‑10 和 TGFbeta;等免疫抑制细胞因子与调节性T细胞（Treg cells）相互用而增强其免疫抑制活性，同时阻碍DC细胞的成熟。TAM的氨基酸代谢特性通过精氨酸酶的活性和/或免疫抑制代谢产物（经IDO1/2通路产生）对T细胞产生代谢饥饿。TAM表达的由COX-1和COX-2产生的前列腺素对于T细胞具有免疫抑制作用。TAM还可以表达PD-L1和PD-L2，从而触发T细胞中PD-1介导的免疫检查点失活；TAM表达的B7-H4和VISTA亦具备类似的作用。上述免疫抑制活性共同表现为TAM对于获得性抗肿瘤免疫应答的抑制作用。
铁离子是血红蛋白的重要组成部分，同时其对巨噬细胞（MOslash;）促炎型表型的极化亦起着十分重要的作用[18-21]。Laskar等发现铁离子能够通过上调抑炎型MOslash;胞内铁蛋白和组织蛋白酶Cathepsin L的表达，将其极化为促炎型MOslash; [22]。类似的，Daldrup-Link组发现，小鼠肿瘤模型中，氧化铁纳米粒子能够将TAM调控为促炎型MOslash;，并抑制肿瘤生长[23]。Sun等亦发现氧化铁纳米粒子能够促进TAM的促炎型极化，从而增强肿瘤免疫治疗[24]。因此，将铁离子靶向性的富集于肿瘤区域，将有望实现TAM的促炎型极化，改善肿瘤免疫抑制微环境。受贝类丝足中广泛存在的三邻苯二酚-铁离子络合结构的启发[25,26]，本项目拟采用富含邻苯二酚结构的聚多巴胺纳米粒子（PDA）作为铁离子载体[27]，并经PEG表面修饰后，用于TAM的促炎型极化和肿瘤治疗（图3）。
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