一、研究背景
乳腺癌是全球女性最常见的疾病之一，每年有超过130万人被诊断出患有乳腺癌，其中超过40万的患者会死于这种疾病。目前针对雌激素受体以及HER-2的小分子药物治疗手段已经成功地提高了乳腺癌患者的生存率，但是三阴性乳腺（TNBC），作为一种在年轻女性中更常见且具有更高的侵袭能力以及更差的预后的亚型，尚未有良好的治疗手段。这是由于三阴性乳腺癌患者体内并没有高表达的HER-2、雌激素受体和孕激素受体，这使得其尚无有效的靶向治疗手段。因此，为这些患者寻找全新的药物靶点迫在眉睫。
MELK（maternal embryonic leucine zipper kinase）是一种与哺乳动物胚胎发育相关的AMPK丝氨酸/苏氨酸激酶，其被认为是一种针对乳腺癌的有效靶点[1]。相关的研究表明，MELK的过表达还存在于多种癌症中，其中就包括三阴性乳腺癌，并且，在除了睾丸以外的其他正常人体组织器官中很难检测到MELK的存在[1-3]。除了与肿瘤细胞生长相关，MELK还被报道在肿瘤干细胞的维持过程中发挥重要作用[4, 5]。越来越多的证据表明肿瘤干细胞对化疗以及放疗抵抗，并且与癌症的复发相关[6, 7]，因此，靶向肿瘤干细胞被认为是一种全新的癌症治疗策略。肿瘤干细胞如何获得这些能力的机理尚不明确，但是近期的研究表明MELK是一种被用于识别乳腺癌以及胶质母细胞瘤内肿瘤干细胞的标志物分子[5, 8]。因此，靶向MELK可能是一种可以用于治疗多种癌症的有效策略。
OTSSP167是一种可以有效抑制MELK激酶活性的分子。体内和体外实验都表明OTSSP167可以显著抑制乳腺癌细胞的乳腺增生以及人源性异种移植物在小鼠体内的生长，这意味着OTSSP167作为一种全新的靶向治疗方法，在治疗MELK依赖的癌症方面有很大的潜力[9]。
柳红老师课题组前期研究发现，OTSSP167不仅是MELK抑制剂，其对数个其他肿瘤靶点也有很好的抑制活性，其中对ALK、FGFR2、EphA5的抑制活性都到达了纳摩尔级。2018年耿美玉老师报道了在特定肿瘤细胞中，可以观察到ALK、FGFR2、EphA5的同时激活，这使HCC患者的预后总体生存率低至13%，这同时也预示着OTSSP167作为一种多靶点抑制剂可以通过同时抑制ALK、FGFR2、EphA5有效控制肿瘤的发生发展。
二、合成方法
通过文献调研， OTSSP167的合成路线如下：
路线一：
路线二：
路线三：
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
