开题报告内容：
- 研究背景
EXT-1(exostosin glycosyltransferase 1)基因能表达一种内质网驻留型跨膜糖基转移酶，该酶参与硫酸乙酰肝素生物合成过程中的链延长步骤，将N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）和葡萄糖醛酸（GlcA）加到四糖连接区（GlcA-Gal-Gal-Xyl），且在十二指肠（RPKM 18.7），小肠（RPKM 16.2）和其他25种组织中普遍表达[1]。与EXT1相关的疾病包括多发型(HME)、I型外生骨疣、软骨肉瘤[2]。EXT-1参与细胞内多糖，糖胺聚糖的生物合成，信号转导，蛋白质糖基化，原肠胚形成和中胚层/内胚层发育，骨骼系统的生长，成骨化以及硫酸乙酰肝素的合成。该基因的突变常常引起多发性I型外生骨疣。
硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)是一种糖蛋白，其共同特征是含有一条或多条共价连接的硫酸乙酰肝素(HS)链，这是一种糖胺聚糖(GAG)。细胞中根据HSPGs所处位置分为三类，膜型HSPGs，分泌到细胞外基质的HSPGs以及分泌囊泡蛋白聚糖[3]。
存在于基底膜中的HSPG，它们与其他基质组分合作，决定基底膜结构，并为细胞迁移提供条件。膜HSPGs作为清除结合配体的内吞受体，在肝脏的脂蛋白代谢以及发育过程中形态梯度的形成中尤为重要。
存在于分泌囊泡中的HSPGs，最显著的是丝甘蛋白聚糖，其作用是包裹颗粒状物质，维持蛋白酶活性，调节分泌后的凝血、还具有宿主防御、创伤修复等多种生物活性。
DNA芯片检测人各个组织中，EXT-1在肝脏中有较高的含量。正常C57小鼠各组织中，肝脏中EXT-1的分子和蛋白水平都较高。肝脏是胰岛素重要的靶器官，而内脏的脂肪变性与胰岛素抵抗以及代谢综合症密切相关。肥胖是胰岛素抵抗产生进而发展为T2D的主要原因[4]。位于肝细胞质膜中的特定脂肪酸转运蛋白促进循环脂质的摄取，并受PPARgamma;调节。 FABP1促进疏水性脂肪酸向细胞质内的不同细胞区室的转运。 从头脂肪生成将乙酰辅酶A（源自过量碳水化合物）转化为新的脂肪酸，其随后可被酯化并作为甘油三酯储存。从头脂肪生成的调节是复杂的，但广泛受两个关键转录因子控制：SREBP1c和ChREBP[5]。脂肪酸氧化受PPARalpha;控制，并通过利用脂质作为能源来降低肝内脂肪水平。虽然该过程主要发生在线粒体中，但脂质过载和/或受损的线粒体功能迫使更高程度的脂肪酸氧化发生在过氧化物酶体和细胞色素中，从而产生ROS。肝脏可以通过将脂质包装成水溶性VLDL颗粒来输出脂质，然后可以将其用于或储存在其他组织中。（ ChREBP碳水化合物调节元件结合蛋白，CPT肉毒碱棕榈酰转移酶，FABP脂肪酸结合蛋白，PPAR过氧化物酶体增殖物激活受体，ROS活性氧，SREBP1c固醇调节元件结合蛋白1c）
代谢器官中过多的脂肪积累，改变体内葡萄糖平衡和胰岛素抵抗的发展是T2D的标志。同时也有研究发现，高糖分饮食为内脏脂肪变性提供了更大的可能。虽然尚未明确其具体影响机制，但是高糖饮食的人群患NAFLD的几率明显更高。而2型糖尿病是NAFLD相关联的肝纤维化和肝硬化最有力的征兆[6]。
在许多肿瘤的产生和发展过程中，脂肪的代谢都会发生一定程度上的紊乱，但是具体的机制尚不明确。但是抑制脂肪酸的合成有可能对于某些肿瘤有抑制作用，甚至可以逆转肿瘤的发生。也许，关于肿瘤中合成代谢异常的发现可以使我们发现新的治疗方法[7]。
肝脏脂肪变性是胰岛素抵抗发展的强有力预测因子，并且通常在其他已知的胰岛素抵抗介质发作之前。NAFLD还与高甘油三酯血症和低水平的HDL，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗和2型糖尿病有关[8]。肝脏脂肪变性在其他组织（如骨骼肌）的胰岛素抵抗发展中具有因果作用。
已有研究显示，在Tuuml;bingen糖尿病家族中，通过sup1;H-MRS测量发现增加的肝脏脂肪含量（而不是全身脂肪量或内脏脂肪量）是胰岛素抵抗增加的决定因素。且在相同的研究人群中，通过MRI和双能X射线发现肝脏脂肪含量与前驱糖尿病的不同阶段相关性强于内脏脂肪量，并且NAFLD患者的胰岛素敏感性降低幅度大于没有NAFLD的患者。
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