开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景：
谷胱甘肽(GSH)与中枢神经系统的多种疾病密切相关，但其脑保护作用的真正活性成分和作用部位尚不清楚。同时谷胱甘肽经口服在体内存在生物利用度低、血脑屏障通透性差等局限，这是否会影响口服谷胱甘肽脑保护作用还有待争议。
- 拟研究问题：
本研究拟以大鼠脑缺血再灌注为脑损伤模型，考察口服GSH对脑损伤的保护作用，通过比较在正常状态及脑损伤病理状态下GSH衍生成分（包括GSH、半胱甘酸、谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酰甘氨酸和gamma;-谷氨酰半胱氨酸）在大鼠体内的药代动力学行为差异，基于PK-PD探究GSH脑保护作用机理。
- 研究手段：
口服GSH对脑缺血再灌注损伤的保护作用研究：以脑缺血再灌注为脑损伤模型，再灌注时口服给药GSH，通过神经功能行为学指标、脑梗死面积、炎症因子和氧化应激等相关指标考察口服GSH的脑保护作用。
GSH衍生物在正常状态和脑损伤病理状态下大鼠体内的暴露：通过衍生化的样本处理手段以及高分辨液质联用技术对GSH衍生物进行精准测定，通过比较大鼠在正常状态及脑缺血病理状态下GSH衍生物的药代动力学行为的差异，探究I/R模型对肠道屏障的作用和对GSH及相关物质体内分布的影响，寻找口服GSH发挥脑保护作用的活性成分和作用部位[1]。
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文献综述：
- PK-PD结合模型
当代的药物研究领域中，药物代谢动力学（pharmacokinetics,PK）与药效代谢动力学（pharmacodynamics,PD）联系密切，单一的研究PK或PD存在相当的局限性，PK-PD结合已成大势。PK-PD结合模型既可以说明体内药物浓度和时间的变化关系，也可以说明药物在效应部位作用与药物浓度的关系，从而药物浓度、时间和药效被紧紧的联系起来[1]。
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- PK-PD结合模型与有效成分
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本课题拟解决的问题在于药物的作用机理包括真正活性成分和作用部位的探究。已有一些学者运用PK-PD结合模型对药物中有效成分进行探究，赵玉男等［2］通过HPLC法检测出复方解热药(YL2000)中黄芩苷与小檗碱在发热大鼠体内的药物代谢动力学，并把药效指标规定为解热效应，进行PK-PD结合模型的研究。得到结论，只有黄芩苷与YL2000的解热效应有关，而小檗碱对解热效应没有影响。从而，中药复方YL2000解热作用的有效成分为黄芩苷。
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- PK-PD结合模型与效应部位
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许多药物的作用部位不明确，对药物的进一步研究造成了很大的困扰。有的学者通过PK模型对药物分布情况和药动学参数进行研究，从而推测效应部位，为以后的药效学研究提供科学依据。刘子琛等[3]采用HPLC法测量给药后淫羊藿次苷Ⅰ在不同时间点的血液中和组织中的药物浓度,发现淫羊藿次苷Ⅰ在血液中的浓度一直低于心脏和肌肉组织中的浓度，然后运用3P97程序来计算药动学参数，结果发现淫羊藿次苷Ⅰ的血药浓度-时间曲线符合二室模型, 并在心脏和肌肉组织有一定程度的蓄积。表明了淫羊藿次苷Ⅰ和心脏、肌肉组织的亲和力较其他部位强, 而且能够持续在作用浓度范围一定时间, 提示心脏和肌肉组织可能是其效应部位。综上，PK-PD模型对于我们本次的拟解决的问题十分适合。
4.2谷胱甘肽
4.2.1谷胱甘肽的脑保护作用
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