- 研究背景
药物的来源有许多途径，其中来源于微生物的药物不但种类繁多，其药用价值或潜在药用价值也不可小觑。青霉素，环孢霉素等有名药物皆是来源于此。随着人们对其的开发研究，发现新的陆源微生物代谢产物难度日益加大，资源的匮乏使其研究已经进入了瓶颈阶段。近些年来，人们逐渐重视起对海洋微生物的研究，希望从中能得到具有药用价值的药物。
海洋微生物处于海洋这个独特的环境（黑暗，高盐，低氧，低温等特点）中，导致其代谢途径，代谢方式和产物等均与陆源微生物有明显差异，导致其次级代谢产物大多表现出独特的生物学活性（如抗肿瘤，抗氧化，抗凝血等）。通过研究这些新颖的次级代谢产物的结构，特性，体内活性等，有助于我们找到具有药用价值的化合物。
- 本课题的研究目的和意义
本课题以考察南海海绵中获得的曲霉（Aspergillus sydowii）R12的次级代谢产物及其生物学活性为目的。此外，结合基因组学序列分析和功能预测，为其相关化合物的产生和生物合成提供参考。
- 海绵中真菌次级代谢产物研究进展（文献综述）
- 海绵的部分特性介绍
海绵是现存最古老的多细胞动物，具有分布广，物种多样性丰富，生物学特性多样等特点。就生物学结构而言，作为简单多细胞动物，进化原始，没有明显的器官，外形各式各样，这是由其骨架形态和结构所决定的。海绵动物独特的水沟系使它能在水中生活并具有摄食，排泄等功能。同时，独特的多孔道水沟系及滤食特性使其成为天然的微生物栖息地。
另一方面，目前从海绵中发现的天然产物中，很多显示了多种多样的活性，如抗菌、抗炎、抗肿瘤活性等。但是，这些化合物虽然活性特异，却通常结构独特且产量低微，难以通过天然提取或人工合成的手段获得，大大限制了它们的研究和开发。相反，目前大量研究显示很多海绵的次生代谢产物与部分已知微生物产生的化合物具有极高的相似性，提示其真正的生产者很可能是海绵共附生的微生物。
- 海绵相关真菌及其次生代谢产物
至今为止，在海绵上或海绵中发现的真菌超过120个属，且至少有18目真菌已经在培养过程中分离出来。由于海绵所处的海洋环境的物理化学性质各不相同，所以产生的生物活性物质有着各种各样的性质。有研究表明，与海绵共生的部分真菌在次生代谢产物的生物合成方面具有巨大的潜力。目前，已经从海绵及其共生的真菌中得到的次生代谢物包括氨基酸衍生物[1]、生物碱[2]、甾醇类[3]、聚酮类[4]，内酯[5]，多肽类[6]，脂肪酸[7]，多炔类[8]，喹诺酮类[9]，鞘脂类[10]以及萜类[11]等多种类型化合物。
已知的海绵中具有药用价值的次级代谢产物有：从海绵Cryptotethya crypta中得到的用于治疗急性髓细胞性白血病和脑膜白血病的阿糖胞苷（1），从海绵Cryptotethya crypta中得到的用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎和复发性上皮性角膜炎的阿糖腺苷（2）以及用于转移性乳腺癌治疗的甲磺酸艾日布林（3）等。
此外，已报道的海绵共附生微生物中还产生了一些极具潜力，有望成为先导化合物的次级代谢产物。比如从南非海绵Hemiasterella minor中提取出来的三肽化合物Hemiasterlin（4）[12]。其作用机制是通过与微管蛋白结合，使微管解聚，影响纺锤体的形成而产生细胞毒性。它在体外实验中对人乳腺癌细胞MCF-7、小鼠白血病细胞P388、人卵巢癌细胞HEY、人成胶质瘤细胞/星形胶质瘤细胞U373具有生物活性[13]。辉瑞公司根据其结构，改造研发了其衍生物HTI-286（5），Niu等[14]报道了其合成路线。HTI-286可抑制微管蛋白的聚合，破坏微管结构，阻断有丝分裂过程，最终使细胞凋亡，此外，其与多药耐药蛋白P-糖蛋白结合率低，较紫杉醇、长春碱等抗肿瘤药物可能显示出更强的效果和更低的耐药性[15]。而临床前的一系列的研究表明，其对于治疗肝癌、膀胱癌和前列腺癌也具有一定活性[16]。可见，它是极具抗肿瘤药潜力的药物。
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