聚乙二醇-聚己内酯胶束材料的合成及载药能力表征文献综述

课题性质

radic; 基础研究 应用课题 ■设计型 调研综述 理论研究

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题解决的问题

肿瘤在近年来已成为人类健康的主要威胁，很多有关于肿瘤产生、转移、治疗的研究应运而生，但是由于肿瘤细胞与正常细胞形态特征、结构功能的不同，导致一般的药物治疗方式和途径难以达到杀灭癌细胞的效果。在药剂学领域纳米载体、活性氧敏感材料在肿瘤治疗中能够很好地靶向运输药物到肿瘤细胞内部而降低大片杀死正常细胞的毒副反应，减小病患其痛苦，提高依从性，使用最小的剂量得到最好的效果。

二、研究方法和技术路线

本实验主要采用无水合成载药材料然后再用乳化法和薄膜分散法做成胶束将药物包裹在里面。

首先合成载药材料A-1：PEG-苯甘氨醇-PCL mPEG-OH和PNP以1:2的比例在1.5倍PEG量的TEA催化作用下反应，得到的产物1与苯甘氨醇也在TEA催化下反应，然后将得到的产物2旋蒸透析再加甲苯带水，除掉HCl，得到产物3与己内酯在辛酸亚锡作用下得到产物4（白色）即PCL-苯甘氨醇-mPEG。载药材料A-2：带有溴的原料药得到的产物。合成载药材料B-1：C12H17BO3与CDI以1:3的比例在二氯甲烷溶剂中40℃氮气保护反应，得到产物-1，然后再与HA（透明质酸）按50％

反应2个-OH得到产物-2旋蒸出掉二氯甲烷，加3ml甲酰胺溶解，再在催化剂DMAP作用下与用2ml甲酰胺40℃溶解2h的HA5k反应得到产物-3。载药材料B-2：多一个C的原料药得到的产物。再用IR和NMR打谱确定得到的是所想要的产物。即得到四种载药材料，设定两两平行实验，制备胶束。

胶束材料用乳化法和薄膜分散法制备。薄膜分散法：称量三个平行载体材料量200mg各加200ul 5mg/mlC6（香豆素） ，再加2ml二氯甲烷溶解，沉淀成膜，真空干燥，加5ml水水合，超声30％10min，过0.8um滤膜。乳化法：将载药材料加热至80℃左右使其熔融；另将香豆素-6溶于水，加热至略高于油相温度，以防两相混合时油相中的组分过早析出或凝结；在不断搅拌下将水溶液慢慢加入油相中，并搅拌至冷凝，制成乳剂基质。在温度降至30℃时再通过乳匀机或交替抹使其更加细腻均匀。

最后用仪器测定教书的粒径、电位、包封率和释放程度。

三、论文课题研究进度安排

2013年3月04日----3月10日 确定选题，查阅文献。

2013年3月10日----4月5日 撰写开题报告。

2013年4月5日----4月16日 进行调查、收集资料、进行分析设计。

2013年4月16日----5月25日 设计系统原型，并提交论文初稿。

2013年5月20日前 修改论文，完善系统

2013年5月30日前 提交正式毕业设计以及相关成果，并进行论文答辩准备。

1. 文献综述

目前，在肿瘤治疗方面有中药治疗、手术治疗、放射治疗及化学治疗。然而，尽管临床治疗中已有超过90种化疗药，但由于剂量限制性毒性与患者发病率等原因严重影响了药物疗效。近年来，纳米级(10～ 200 nm)载体的出现大大改善了这一状况⋯。在过去十几年，纳米技术在药学领域中的应用及在诊断与治疗中获得的成果，引起了越来越多科研人员的关注.这类纳米药物载体主要包括聚合物胶束、高分子聚合物、树枝状聚合物与脂质体。与传统给药系统载体相比，它们具有较高的载药能力、较长的药物体循环时间、全身毒性低及抗肿瘤疗效较好等潜在优势。

聚合物胶束(polymeric micellars，PMs)早在20世纪8O年代末就得到了应用，是近20年来快速发展起来的一种新型纳米载体。它是由两亲性聚合物在水中达到临界聚集浓度(critical aggregation concentration，CAC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核壳式结构，能够装载递送抗癌药物、显影剂、质粒DNA及干扰RNA(siRNA)等 。目前，已有一些PMs的载药体系已上市或正处于临

床试验阶段，展现了PMs具有良好的实用性和应用前景。

PMs是两亲性聚合物在水中为减小体系自由能而自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核一壳式结构。常见组成PMs的两亲性聚合物为嵌段聚合物，可分为A—B类型的双嵌段聚合物(A、B分别代表亲水嵌段和疏水嵌段)和由2种(ABA)或3种(ABC)不同聚合物组成的三嵌段聚合物及分枝状嵌段聚合物。PMs中疏水性内核能够装载难溶性药物达到提高药物稳定性和生物利用度的作用，疏水嵌段的性质特点是影响PMs稳定性、载药能力及药物释放性能的主要因素。常用疏水嵌段有聚酯类和聚氨基酸类。PMs的亲水性外壳则对其体内行为具有重要作用。亲水嵌段的化学性质及分子量在很大程度上影响着PMs的体内稳定性、循环动力学及体内积累等。常见亲水嵌段有聚乙二醇.。PEG由于其具无毒、水溶性好、灵活性高且被FDA认可等优势被广泛用作亲水嵌段，能有效避免PMs被体内吞噬细胞的识别和吞噬，增加其血液循环时间。根据药物与聚合物的结合方式及机制不同可将

载药方式大致分为物理包埋 、化学结合 及聚离子复合 3种.物理包埋方法操作简单，载药范围广，主要有透析法、O／W 乳化法、固体分散体法、溶剂蒸发法、冷冻干燥法Ⅲ等；化学结合方法通过共价键制备载药PMs，能有效控制药物释放速度，增加胶束稳定性；聚离子复合法通过相反电荷的静电作用，主要用于装载核酸类、肽类及蛋白质类等带有电荷的药物.

PMs作为一种新型的纳米载体具有诸多优势。首先，PMs具有增加难溶性药物溶解度、生物相容性良好、体内外稳定性较高、血液循环时间较长等优点。其次，PMs粒径较小能够通过增强渗透滞留效应(enhanced permeability and retention，EPR)优先积累于肿瘤部位。增加药物在肿瘤部位的积累，减小药物对正常组织的毒性。再次，PMs表面可经过主动靶向配体如叶酸、多肽类、抗体、透明质酸等修饰，实现药物的靶向性运输，并能通过受体介导的胞吞作用增加细胞对药物的摄取。此外，还可将药物与敏感型聚合物连接或药物与聚合物通过敏感型键连接，制备具物理化学敏感型靶向的PMs如pH敏感、热敏感、超声响应、氧化还原敏感型的PMs.近年来为达到更好的治疗效果，又出现了多功能化的PMs，即将多种功能或性质集

中在同一PMs上。核磁共振成像(MRI)、计算机x射线断层摄影技术(CT)、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、正电子发射断层成像术(PET)和超声成像等医学成像技术在临床中对于癌症的诊断与监测起到至关重要的作用。无论使用哪种成像技术，都需要病灶部位或检查部位产生足够强的信号，以便和周围的组织相区分。为产生足够强的信号，每种成像诊断技术都有不同的检测限和专用造影剂。目前，聚合物胶束在医学成像方面的应用主要是作为专用造影剂的载体。一般，在聚合物的疏水段连接高亲合力的螯合基团，如氨基、羧基、醛基和巯基等，可增强胶束携带金属离子的能力。放射性元素等造影剂可通过螯合基团连接到聚合物上，在胶束制备过程中放射性原子就被包裹在胶束内部。

聚合物胶束作为纳米级药物载体，在肿瘤治疗与医学成像等方面具有突出优势，如生物相容性好、载药能力强、粒径小、体内外稳定性高、循环时间长，以及具有主动和被动靶向性等特点。但还存在一些问题：首先对聚合物胶束长期毒性的研究还不完善，其次由于我国在药用辅料方面研发能力不足，制约其发展。将多种功能整合于同一个给药系统中是未来聚合物胶束的重点研究方向，虽然很多研究还在探索阶段，但多功能聚合物胶束必将为肿瘤诊断与治疗带来进展。

参考文献：（格式）

1．赵颖 常津 磁性纳米载体材料在肿瘤治疗中的应用进展 中华实验外科杂志2006，23（10）

2. 李远达， 朱亮 聚合物胶束在肿瘤治疗中的研究进展 中国医药工业杂志2010，41(8)：615-621

3.肖亚男，张娜 聚合物胶束作为新型纳米载体在肿瘤诊断和治疗中的应用

中国新药杂志2014，23（22）

4. 常津．具有复合靶向抗癌功能的纳米高分子材料—— 阿霉素免疫性毫微粒的制备及体外试验．中国生物医学工程学报．1996．15：97