五酯片抗APAP肝损伤及对UCP2的影响
一、立论依据
肝脏是人体内最为重要的器官之一。药物性肝病（drug-induced hepatitis，DIH）是指由药物或其代谢产物引起的肝损害[1]。大约75 %的肝脏血来自胃肠道和脾脏，经门静脉进入肝脏。这些血液带来了大量经胃肠道吸收的药物和外源性毒物。肝脏在解毒这些物质的同时，产生的毒性物质造成肝损害[2]，如何防治肝损伤和提高肝损伤后的修复功能，是临床上亟待解决的难题。
扑热息痛（对乙酰氨基酚，acetaminophen，APAP,Fig.1）又名醋氨酚，于19世纪末首次发现，并确定为非那西汀的活性代谢产物，是全世界应用最广泛的成品药之一，用来缓解头疼、发烧或者其他轻疼痛，同时也是许多感冒和流感药物的主要成分[3]。在治疗剂量时疗效显著，用药安全。但在过量或特殊情况下，如饮酒、饥饿、合用某种药物等，会对机体的肝脏造成严重的损伤，甚至死亡[4]。在美国和英国, APAP 过量是肝损伤最常见的原因[5]。当大剂量APAP 进入体内时，葡萄糖醛酸和硫酸结合反应的解毒途径趋于饱和，过剩的APAP 经肝脏P450 酶系代谢生成亲电子产物乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-pbenzoquinone Imine，NAPQI，Fig.2）。过量服用APAP 会产生大量NAPQI，导致肝脏GSH 储备耗竭[6]，超过了GSH 的解毒能力，于是未被清除的NAPQI 与肝细胞内多种生物活性大分子如蛋白质共价结合，引起肝细胞坏死，细胞内钙升高，脂质过氧化，细胞通透性增强，使转氨酶（如ALT，AST等）释放入血，损伤各种细胞器[7-8]，其中线粒体损伤是APAP 肝损伤进程中关键的一步，线粒体是细胞的能量合成场所，身体中80%能量都来自于线粒体，同时线粒体也是细胞物质代谢的主要场所，线粒体的损伤将直接导致细胞的能量耗竭，细胞发生凋亡和坏死[9]。APAP 及其毒性产物NAPQI 可通过抑制线粒体呼吸链复合酶活性干扰细胞能量代谢[10-11]。
Fig.1 对乙酰氨基酚
Fig.2 对乙酰氨基酚代谢过程
解偶联蛋白2（uncoupling proteins,UCPs）是线粒体内膜上质子转运蛋白，被激活时可引起质子的渗漏，使氧化磷酸化解偶联，ATP合成降低，使产能变为产热。UCPs家族有5种亚型，其中UCP2在人体内的分布比较广泛，包括骨骼肌、脂肪、肺、心、肾、肝、脑、胃肠道、脾等组织[12-13]，无组织特异性，其作用机制有调节ATP 产生热量，抑制ROS 生成，减少自由基的生成，降低线粒体Ca2 的螯合作用，抑制Ca2 过载保护线粒体和细胞[14-15]。
五酯片是五味子乙醇提取物制剂，主要活性成分有五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲及五味子醇乙（Fig.3）等[16]，其质控成分为五味子酯甲（每片含7.5mg），临床上主要用于慢性，迁延性肝炎谷丙转氨酶升高者，是一种中药护肝药，常与免疫抑制剂他克莫司合用治疗器官移植患者的药源性肝炎和肝功能不全[17]。我们课题组前期研究表明，在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中，五酯片的6种活性成分尤其是五味子丙素和五味子醇乙对扑热息痛诱导的急性肝损伤有很好的保护作用，这种作用可能是通过对APAP代谢相关酶CYP3A4，CYP2E1，CYP1A2的活性抑制，调控NRF2-ARE和p53/p21通路[18]来实现的，减少其毒性产物NAPQI形成，阻止谷胱甘肽（GSH）被耗竭[19]。另一研究表明，UCP2在APAP诱导的急性肝损伤中发挥着重要作用，Wy-14,643激活过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha，PPARalpha;），诱导靶基因UCP2表达，再调节下游基因表达来发挥对APAP造成的肝毒性的保护作用[20]。
Fig.3 五酯片主要活性成分
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