开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景
伊立替康（CPT-11，Irinotecan）是DNA拓扑异构酶I抑制剂，1998年获得FDA批准，用于标准化治疗方案后转移性结肠癌复发和恶化的治疗。目前也与氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。临床调查研究显示，40%以上接受伊立替康单独治疗的患者出现3-4度腹泻，并致化疗方案提前中止。胃肠道副反应已成为限制伊立替康临床应用的主要因素。
而化疗所致恶心呕吐（CINV，chemotherapyinducednauseaandvomiting）是中枢性机制和胃肠道机制两个方面整合作用的结果，基于此原因，有必要从脑肠互动角度研究化疗所致肠毒性的分子机制，而脑肠共存物质则是实现这一设想的切入点，目前研究主要侧重于对脑肠共存细胞因子，如TGF-alpha;,IL-15等的监测分析，而忽视了那些同时存在于CNS和消化系统中的小分子代谢物（主要指MWlt;gt;）的生理功能。
基于以上分析，为深入揭示伊立替康胃肠道毒性的分子机制，本项目以脑-肠轴（下丘脑、胃窦、小肠和血清）代谢调控为中心，以脑肠共存细胞因子、小分子多肽和内源型小分子代谢物为切入点，通过组间（正常对照组、伊立替康不同剂量组）横向比较和生物样本间（下丘脑、胃窦、小肠和血清）纵向比较，利用代谢组学、网络生物学、化学计量学等技术筛选与伊立替康所致胃肠道毒性发生、发展相关的网络靶标，并探索从脑肠互动代谢调控角度阐释伊立替康胃肠道毒性的分子机制和化学内涵。本课题的开展为伊立替康胃肠道毒性机制的深入阐释、临床合理应用提供科学依据，同时也为治疗恶性肿瘤的研究提供新的思路和示范。
研究内容
1.1伊立替康不同剂量组大鼠生物样本采集：连续尾静脉注射低中高剂量伊立替康；分别采集各组大鼠下丘脑、胃窦、小肠和血清样本供脑肠肽含量测定和代谢组学分析.
1.2伊立替康不同剂量组大鼠脑-肠轴脑肠肽、细胞因子调节研究：采用放射免疫法检测分析比较正常对照组、伊立替康低中高剂量组大鼠下丘脑、胃窦、小肠和血清样本中兴奋型脑肠肽（MTL、GAS和SP）和抑制性脑肠肽（SS、VIP）含量差异；采用ELISA法测定促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-alpha;、IFN-gamma;）和抗炎细胞因子（TGF-beta;1、IL-4和IL-10）表达量。
1.3伊立替康不同剂量组大鼠代谢组学分析、生物标记物筛选及代谢网络分析：正常对照组、伊立替康低中高剂量组大鼠下丘脑、胃窦、小肠和血清样本，联合采用GC/MS和LC/MS技术分析测定，整合利用多参数标准（VIPgt;1,plt;gt;，AUCgt;0.7），筛选高丰度、存在显著性变化的生物标记物，鉴定其结构。
同时从下丘脑、胃窦、小肠和血清共有的生物标记物出发，筛选匹配的代谢网络，确定与脑-肠互动调节相关代谢调控网络。
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