开题报告内容：
一、研究背景：
目前脑血管病已成为我国三大病死原因之一。对脑卒中病理生理的深入研究加深了对其预防和治疗的认识,并推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。脑卒中大体可分成两大类: (1) 缺血性脑卒中,约占(70～80) %; (2) 出血性脑卒中,约占(20～30) %。这两类病变在治疗上完全不同。
急性缺血性脑卒中严重危害着人类健康,幸存者往往留下后遗症,影响病人生活质量,也增加家庭和社会负担。自80 年代以来,很多学者除提出能量代谢、兴奋毒、氧化损伤、钙超载等学说外、最近也注意到脑缺血与细胞因子、炎症反应、粘连分子等密切相关。相应的药物也应运而出,如钙拮抗剂、兴奋性受体拮抗剂和自由基清除剂等,但能否治疗急性缺血性脑卒中仍不能完全肯定。
动脉粥样硬化继发血栓形成是诱发脑缺血性疾病的主要原因之一。同时,研究发现,缺血性脑病发生后,血液处于高粘、高凝、高聚状态。可见,抗血栓治疗在防治血栓性脑血管疾病中有重要意义。临床上用溶栓药治疗缺血性脑卒中虽收到较好效果,但尚未解决出血率高的危险性。由于缺乏治疗药物,现在各国多用预防药如阿司匹林等进行二级预防,取得较好效果。现在的谋略是希望能确定脑卒中高危人群,加以预防治疗,而主要手段是用抗血小板药物治疗,以降低血栓性脑卒中的危险因子,从而降低脑卒中的复发。
二、实验原理：
丁苯酞( dl2butylphthalide ,NBP) 是从芹菜籽中提取出来的左旋体,后经人工合成为消旋体。它有明显的抗实验性脑缺血作用,其作用机制研究发现,它有调节NOS-NO-cGMP 系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用。由于花生四烯酸代谢及NO 的生成对机体的血栓形成、血小板功能及血流动力学有重要影响,故NBP 在血栓形成和血小板功能方面的有重要的作用。
对NBP 作用机制研究表明: (1) NBP (5～10mgkg - 1 ip) 对t-MCAO (暂时性MCAO) 大鼠脑线粒体呼吸链复合酶IV 活性抑制有明显逆转作用,提示改善缺血脑能量代谢(增加ATP , PCr ,降低LA) 是通过这一作用而发挥的; (2) NBP 有降低大鼠尾动脉环细胞内钙的作用,而对外钙无影响,对神经细胞内钙也有明显降低作用; (3) 发现d-NBP 可激活大鼠脑突触体胞液cNOS 活性,增加NO 和cGMP ,对iNOS 无作用,而l-NBP 则能抑制cNOS 和iNOS。随后的实验表明,蛛网膜下腔出血引起的rCBF 降低, d-NBP 能改善rCBF ,而l-NBP 则无影响。由此推测,NBP 可能是通过激活cNOS 而增加rCBF ; ( 4)NBP(20～40 mgkg - 1 ip) 能抑制全脑缺血(4 血管阻断) 大鼠纹状体细胞外液ATP 降解代谢产物次黄嘌呤(Hyp) 和黄嘌呤(Xan) 的含量升高,提示O2-底物生成减少,降低了O2-的过量产生; (5) NBP(10～20 mgkg - 1 ip) 能明显抑制t2MCAO 大鼠脑皮层缺血再灌期AA 含量的增加(待发表资料) ; ( 6)NBP 能明显抑制局部脑缺血大鼠缺血再灌期脑MDA 的产生,体外实验表明NBP 能抑制黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶所生成的O2-; (7) NBP能降低有害刺激对胎大鼠培养神经细胞谷氨酸( Glu) 释放的增加; (8) 能增加局部脑缺血大鼠缺血再灌期PGI2/ TXA2 的比值; (9) 用原位杂交法和Nothern 印迹杂交法证明NBP 能明显抑制局部脑缺血大鼠缺血再灌后12 和24 h 的hsp70mRNA的表达。
由上述结果可见,NBP 作用于多个病理环节:如改善线粒体功能和脑微循环,降低Glu 的释放,抑制[Ca2 ]i 和AA ,抑制O2- 和MDA ,特别是前两者是它发挥抗脑缺血的主要作用。由于局部脑缺血的脑损伤在始初和迟发性损伤过程中是一多因素参与的过程,如在治疗上只解决复杂过程中的一个方面,恐怕不会收到好的效果。因此在治疗上去阻断脑缺血病理过程的多个环节是很重要的。而NBP 正是具有作用于多个病理环节的药物,这对其开发为抗脑缺血药物具有良好的前景。
硫化氢（H2S）是无色，溶于水，具有臭鸡蛋味的易燃气体。它是第三个内源性的重要的具有重要细胞信号传导分子。 像气体信号传导家族的其他成员一样，H2S曾经被视为一种有毒的气体和环境的危害。然而，再次很像CO和NO，硫化氢最初的负作用已经演变成最近的发现，即，它是由哺乳动物体内的一些酶催化产生的并调制一些生理过程。H2S在舒张血管，降低血压、改善脑血液循环，保护神经元，抗自由基、抗氧化应激等方面发挥重要作用，参与高血压、心肌缺血性受损及脑缺血再灌注的病理生理过程。
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