1.选题背景
乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤[1]。研究发现，约80%的乳腺癌患者为雌激素受体alpha;阳性（Estrogen Receptor alpha; positive，ERalpha; ）[2]，即大部分患者的肿瘤增殖为雌激素依赖性的。因此减少雌激素的内源性合成或拮抗雌激素与 ER 结合，可有效抑制肿瘤增殖，即内分泌治疗，是治疗 ER 乳腺癌的有效途径[3]。内分泌药物治疗主要分为三类：芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors, AIs）、选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs）和选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor downregulators, SERDs）。其中，选择性雌激素受体调节剂SERMs 是一类具有多样结构的非甾体化合物，作为外源性配体与内源性雌二醇 E2 竞争地结合 ER，从而阻断雌激素对 ER 的刺激作用。相比于AIs和SERDs，SERMs具有更强的组织选择性，在不同组织环境中表现不同的靶效应，如在骨组织和心脑血管系统中表现为激动剂，而在乳腺组织中为拮抗剂[4]。他莫昔芬（Tamoxifen, TAM, Figure 1）作为第一个被FDA批准的选择性雌激素受体调节剂（SERM），在临床上广泛用于治疗转移性乳腺癌以及绝经后患者的辅助治疗[5]。第二代 SERM 雷洛昔芬（Raloxifene） 相比于前者具有较好的子宫内膜安全性，但其抗乳腺癌的作用较弱，在1997年和 2007 年分别被 FDA 批准用于骨质疏松症的治疗及绝经后妇女乳腺癌的预防[6]。
近年来，随着研究的逐步深入，一种新型的选择性雌激素受体共价拮抗剂（selective estrogen receptor covalent antagonists，SERCA）愈发受到关注，有望作为复发转移性乳腺癌的替代用药，解决目前内分泌治疗中出现的耐药性问题[7]。
已有研究证实内分泌治疗可出现多途径耐药，其机制包括1）包括ERalpha;与其他激酶（特别是HER2）之间的cross-talk；2）细胞凋亡和细胞周期相关调节因子的失调；3）ERalpha;共激活因子/共抑制因子的异常表达；4）ERalpha;的突变。其中, ERalpha;的热点突变约占内分泌治疗耐药因素中的30%[8]，目前内分泌治疗药物对该突变只能部分有效。例如，热点突变Y537和D538位于ERalpha;的AF-2螺旋中，该突变通过引入稳定的相互作用，使得在没有配体时也能使动态平衡朝着激动构象转换[9]。因此，临床中迫切需要开发一种新型ERalpha;拮抗剂，同时拮抗野生型ERalpha;（ERalpha;WT）和突变型ERalpha;MUT，本课题针对ERalpha;靶点[10]，设计并合成一类新型ERalpha;共价拮抗剂，并进行初步活性探究。
2. 研究内容
2.1 化合物的设计
从基于结构的药物设计出发，以具有较好亲和力的苯并噻吩骨架为基础；借鉴文献 报道的 SERD 分子的设计策略，合理引入丙烯酰胺共价靶头。设计新型雌激素受体共价拮抗剂化合物分子，待合成的化合物结构如下图所示。
化合物a 化合物b
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