一．课题研究背景、研究目的及意义
阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD)是一种神经退行性疾病。1906年德国医生Alois Alzheimer将此疾病称为痴呆中最常见的类型[1]。如今，世界人口正在迅速老龄化，预计到2030年，痴呆症患者的人数将由今天的3500万人增长到6500万人[2]。可见，AD是21世纪关乎人类健康且需重点研究的疾病。
AD神经退行性改变主要由于患者脑内斑块的形成以及神经原纤维缠结[3]。其发病机制现有多种学说，包括beta;淀粉样蛋白(amyloid beta;-protein，Abeta;)级联学说[4]、Tau蛋白学说、钙代谢紊乱学说[5]等。其中Abeta;级联反应假说最受关注，Abeta;蛋白在AD的发展中起着非常重要的作用，其自身的降解和清除障碍使得Abeta;蛋白沉积从而形成Abeta;蛋白斑块，同时还可损伤线粒体，产生毒性作用，进而导致Tau蛋白过度磷酸化，引起神经纤维缠结[6]。
Abeta;是由APP（淀粉样蛋白前体）序列断裂而形成的，一般可产生39-43个氨基酸的残基亚型，其中最常见的残基亚型是Abeta;1-40和Abeta;1-42. Abeta;1-42 的数量虽然少于Abeta;1-40，但其更易聚集成纤维丝，细胞毒性更强，是大脑皮质老年斑的主要成分[7]，因此成为导致AD发生的主要病理环节。
Abeta;是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的代谢产物。APP代谢共有两条途径：非淀粉样蛋白代谢途径和淀粉样蛋白代谢途径。在非淀粉样蛋白代谢途径中，主要涉及alpha;- 分泌酶及gamma;- 分泌酶，APP 先后被上述酶剪切生成p3 肽段及APP 胞内结构域（AICD）；在淀粉样蛋白代谢途径中，主要涉及beta;- 分泌酶及gamma;- 分泌酶，APP 先后被这两种酶剪切生成Abeta; 及AICD。
已有研究表明，这两条代谢途径均受GPCRs 调控，即GPCRs 对Abeta;生成具有重要作用，同时Abeta; 反过来可以直接或者间接影响GPCRs 功能[8]。可见GPCRs的表达水平与 Abeta;的生成之间有着密切的相关性，揭示了在发病过程中GPCR可能通过对相关病理生理过程的调控，从而在AD的疾病进程中发挥重要的作用[9]。由此可见，深入研究作用于G蛋白偶联受体的药物，对于以Abeta;为发病中心环节的阿尔茨海默症具有重要的意义。
二. 课题解决的问题
通过上述分析可见Abeta;1-42是诱导AD发生的主要病理因素，并且近年来陆续有研究显示。GPCR 的表达水平与AD 的发展过程关联密切，即通过调控alpha;-、beta;-及gamma;-分泌酶的活性来调节脑内APP 的代谢，进而影响Abeta; 的生成，同时Abeta; 还可通过负反馈机制调节GPCR 的活性[10]。虽然已有相关研究表明GPCR与Abeta;紧密相关并可相互调节，但是鲜有文献针对性报道具体何种GPCR对Abeta;1-42的诱导调节作用较为明显，且目前尚未出现根治AD的药物，能够对AD有确切疗效的药物也寥寥无几。因此，有关于AD治疗靶点的研究逐渐成为当今研究的重点。本课题对与AD发展过程十分密切的GPCR 靶点GPR40受体展开研究，以期为AD治疗药物的研发提供新的策略。
三．课题研究方法和手段
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