摘 要：JAK-3是JAK激酶(Janus kinase)家族的一员，属于胞内非受体酪氨酸蛋白激酶，主要分布于骨髓和淋巴系统中，是JAK-STAT通路的关键激酶。
现已证明选择性JAK-3抑制剂的开发在治疗自身免疫疾病中具有潜在益处，部分JAK-3激酶抑制剂的研究日趋成熟并已进入临床研究，如tofacitinib作为泛-JAK抑制剂已经通过临床试验并被批准用于类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）的治疗。
JAK-3抑制剂表现出良好的JAK-3抑制能力和选择性，但在表现出良好抑制活性的同时，也常常因选择性不佳而伴有一定的不良反应，进一步的结构改进以提升抑制剂的选择性就具有重大意义。
关键词：JAK激酶；JAK-3激酶抑制剂；类风湿性关节炎；高选择性Abstract:JAK-3 is a member of the JAK kinase and belongs to the intracellular non-receptor tyrosine protein kinase. JAK-3 is mainly distributed in the bone marrow and lymphatic system and is the key role in the JAK-STAT pathway. Selective JAK-3 inhibitors have shown potential benefits in the treatment of autoimmune diseases, and some research have matured and entered clinical studies, such as tofacitinib , a pan-JAK inhibitor, which has passed clinical test and has been approved for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Most JAK-3 inhibitors exhibit good inhibitory activity and selectivity to JAK-3. While exhibiting good inhibitory activity, they are often accompanied by certain adverse reactions due to inadequate selectivity. Further structural improvements to enhance inhibition and selectivity is of great significance.Key words:JAK kinase; JAK-3 inhibitor; rheumatoid arthritis; high selectivity类风湿关节炎是一种慢性、进行性、侵袭性的高致残性自身免疫性疾病，现代医学认为RA的病因和发病机制虽然复杂，但主要是由细胞因子参与和介导的，目前认为RA的发生涉及抗原递呈细胞(Antigen presenting cell, APC)对自身抗原的异常递呈，导致自身反应性 T 细胞的激活，白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-6)、干扰素gamma;(IFN-gamma;)、肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha;)等作用增强，抗炎细胞因子白细胞介素-4 (IL-4)、白细胞介-10(IL-10)、转化生长因子beta;1(TGF-beta;1)等含量下降而引起各种病理改变[1]。
致炎性细胞因子在类风湿关节炎发生发展过程中起着重要作用，主要通过核因子-kappa;B 途径、丝裂原活性蛋白激酶途径、三磷酸肌醇激酶途径和JAK-STAT途径进行信号转导[2]。
这些细胞因子能够发挥其活性，必须通过细胞表面的特定受体来激活相应的细胞内信号通路。
在受体结合反应后，酪氨酸蛋白激酶是第一个在炎症部位被激活和吸收的细胞内信号分子[3,4]。
正是因为这些细胞因子都需要通过细胞内信号转导途径发挥作用，从而产生了治疗RA的新的靶点，出现了许多针对各靶点的生物类免疫抗炎药物，选择性JAK抑制剂就是其中的重要一员。
本文对JAK激酶的结构功能以及JAK-3激酶抑制剂进行综述。
1. JAKs生物学特性和JAK-STAT通路目前已发现JAK激酶家族成员在哺乳动物的体内有4种，分别为JAK-1、JAK-2、JAK-3和 TYK-2，JAK激酶和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白（signal transducers and activators of transcription proteins,STATs）共同组成了体内细胞因子信号传导途径JAK-STAT通路，这条通路可由多种细胞因子、生长因子和受体激活，参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等生理过程[5,6]。
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