DIBAC药物的制备
摘要：传统的铜催化的点击化学在表面衍生化以及聚合物和材料合成中已经成为常用场所，金属催化剂的使用往往限制了该方法的实用性。环辛衍生物对叠氮化物的反应明显更强，并提供了一种方便的无金属代替铜催化的点击反应，无金属点击反应可成功用于修饰发光量子点，蛋白质的标记与纯化，以及将荧光标记引入活细胞和生物体。这种无铜点击固定策略可以应用于各种阵列的制备，以及微球和纳米颗粒的衍生化。
关键词：表面固定化；抗体偶联药物；铜催化；点击反应；环辛炔
一、文献综述
抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC) 是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。
但是，ADC本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。
表面固定化的生物大分子在生物传感器、塑料微粒、生物芯片、探测器阵列、等等装置的制造上是很重要的一步跨越。这个过程最关键的要求是固定化物质生物特性的保留和连接的稳定性。对于不同的表面功能化，铜催化的叠氮末端炔1,3偶联烷基环加成是目前最方便的方式。由于杂环的芳香性三唑连接基团在叠氮的点击反应中有很好的化学稳定性。叠氮标记可以通过不同的方式被合并到生物大分子上，例如合成后的修改，体外酶转移，共价抑制，通过生物合成的先导改良代谢标记，然而传统的铜催化的点击化学在表面衍生化以及聚合物和材料合成中已经成为常用场所，金属催化剂的使用往往限制了该方法的实用性。铜离子具有细胞毒性，会引起DNA分子降解，诱导蛋白变性。此外，催化剂的使用使固定化过程的动力学变得复杂，需要极性溶剂，并且会改变表面性质。
Bombesin 是一种14氨基酸的神经肽，与胃泌素释放肽受体(GRPR)具有高度的亲和性，由于胃泌素释放肽受体在包括乳腺癌和前列腺在内的多种肿瘤细胞上大量过度表达，使得Bombesin在核成像领域受到了广泛的关注，使其成为一种很有前景的肿瘤诊断和成像的放射配体，在标记炸弹蛋白质类似物的开发上投入了大量的精力。Bombesin常以Lys[3]-Bombesin的形式被修饰，使得放射性核素在末端氨基的位置选择性引入群赖氨酸，众所周知，氨基酸对受体结合至关重要，因此，第三种氨基酸的修饰已合成多种用于核成像的Bombesin类似物。通常广泛用于诊断医学和药物开发的技术。近十年来，18F作为一种非金属PET放射性同位素得到了广泛的应用。具有比其他非金属放射性同位素更长的半衰期的PET,如11C和13N，19F具有明显的优势，可以在场外产生和运输放射性核素，并可以进行几小时以上的扫描。此外，由于18F具有较低的正电子能量，使用它可以得到比其他放射性核素更高分辨率的图像。到目前为止，很少有关于18F标记的Bombesin的报道，这主要是由于与用于金属放射性核素的简单螯合技术相比，引入19F所带来的合成挑战。值得注意的是，与许多金属等放射性核素相比，例如64Cu，合成时间也减少了。这种方法的一个主要的缺点是所需的多步合成过程需要需要综合当前的用来介绍自由胺中18F存在的非朊基组织。理想状况下，一个非朊基组织集团应该很容易合成，在合成的最后一步引入放射性核素，并且只需要温和的条件就可以将其附着在感含有兴趣的分子上。
但由于铜离子具有细胞毒性，会引起DNA分子降解，诱导蛋白变性。传统的铜催化的点击化学在表面衍生化以及聚合物和材料合成中已经成为常用场所，金属催化剂的使用往往限制了该方法的实用性。因此我们需要一种方便的无金属代替铜催化的点击反应，无金属点击反应可成功用于修饰发光量子点，蛋白质的标记与纯化，以及将荧光标记引入活细胞和生物体。这种无铜点击固定策略可以应用于各种阵列的制备，以及微球和纳米颗粒的衍生化。
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