对叠氮苯丙氨酸修饰酶的合成与应用
摘要：迄今为止，肺癌已然成为全球死亡率极高的恶性肿瘤之一，严重威害着人们的身心健康。为此医学界、制药界等相关科研人士积极研制出了一种能够提高肺癌临床治疗效果，可以延长肺癌患者的生存期限的药物——克唑替尼( Crizotinib)。此药的发明和应用，给个体化治疗带去了希望和突破，是抗癌新药开发的一个重大里程碑。在制备克唑替尼中，手性中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇是其合成的关键。而合成关键中间体则经历了从步骤繁琐，收率较低的手性拆分法到高转化率但反应条件苛刻、成本昂贵的化学合成法再到绿色但不易回收的酶催化法，从传统的低产率的生物催化技术到可循环利用但酶易失活的固定化酶技术再到而今风靡的生物酶催化，科学界正在一步步探索着更简洁高效的合成克唑替尼关键手性中间体的路线。因此，本课题主要研究一条新型路线，以2，6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，使用非天然氨基酸技术，在ADH基因片段181位、AKR基因片段189位进行定点突变，将密码子突变为TAG，并利用正交tRNA/tRNA氨酰合成酶对对该选择密码子识别和作用，从而以基因手段在两种蛋白质序列中分别插入非天然氨基酸（对叠氮苯丙氨酸）。由于环氧基团与酶蛋白的共价结合比较温和，因此带有环氧基团的环氧树脂是在共价结合中作为载体的常客。我们将已插入非天然氨基酸的醛酮还原酶和乙醇脱氢酶与环氧树脂进行共价结合，从而制备一种新型固定化酶，并使用新型固定化酶催化合成克唑替尼关键手性中间体。环氧树脂固定化酶因其有着较好的稳定性和较强的机械性能，能够在固定化酶的工业化应用中大放异彩。
关键词：克唑替尼； 关键手性中间体； 非天然氨基酸；交联
一、文献综述
1.克唑替尼
克唑替尼(Crizotinib)，其化学名为3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式为C21H22Cl2FN5O，相对分子质量为 450.34。
克唑替尼由美国华裔科学家于2011年研制而成，是FDA 第一个批准且用于抑制MET、ALK、ROS的ATP竞争性多靶点蛋白激酶抑制剂。
2.克唑替尼关键手性中间体
关键手性中间体的化学式 C8H7Cl2FOH，分子量为209.04。其CAS 号 877397-65-4。
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