基于酶和辅酶双固定策略催化合成手性醇的研究
摘要：手性醇类化合物在生物活性小分子以及药物活性成分中占有很大比例，尽管现已开发出多种手性醇的制备方法，但通过优化醛酮还原酶的性能可以更有效地完成手性醇的合成。近年来已经有很多通过酮还原酶合成具有手性醇结构药物的案例。而研究表明，将酶通过固定化的方法制备，能够克服游离酶的不足，呈现贮存稳定性高、分离回收容易、可多次重复使用、操作连续可控等一系列优点。酶还可以与磷酸化辅因子共固定化来作为多相生物催化剂并用于手性醇的化学合成。本文就醛酮还原酶在手性醇化合物合成中的广泛应用及固定化酶与固定化辅因子的发展进行了综述。
关键词：醛酮还原酶； 手性醇； 固定化酶； 固定化辅因子
一、醛酮还原酶在合成含手性醇结构药物中的应用
手性醇类化合物在生物活性小分子以及药物活性成分中占有很大比例，如降胆固醇药阿托伐他汀钙、血小板聚集抑制剂氯吡格雷等。尽管现已开发出多种手性醇的制备方法，如外消旋化底物的酶催化动力学拆分，不对称还原前手性酮以及烃的对映选择性不对称羟基化[1-2]，但通过改进醛酮还原酶的性能可以更有效地完成手性醇的合成。此外，一些重要的光学纯醇类化合物已被合成并广泛应用于工业生产中[3-4]。
1.1他汀（statin）类药物合成中的应用
他汀类药物是一类羟甲基戊二酸单酰辅酶A （HMG-CoA）抑制剂，该类药物结构中都具 有(3R，5S)-二羟基己酸酯侧链，含有两个手性中心。Michael Muller等于2005年总结出合成他汀类侧链所用到化学酶法，其中涉及到多种生物催化剂，如酮还原酶、腈水解酶、脂肪酶等[5]。
Codexis公司利用改造后的酮还原酶和葡萄糖脱氢酶（glucose dehydrogenase，GDH），以“两步、三酶（酮还原酶/葡萄糖脱氢酶/脱卤酶）”的方法，合成制备了阿托伐他汀的关键中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（(R)-HN）。其中，辅酶NADPH是由葡萄糖和葡萄糖脱氢酶循环得到。此外，还原反应中底物质量浓度高达160 g/L。与之前的化学酶法相比，该方法中酮还原酶的摩尔浓度仅为原来的10%，收率却由原来的80.0%提高至95.0%。
1.2氯吡格雷制备中的应用
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