基于4-羟基香豆素骨架的抗凝血活性类药物的不对称合成
摘要：香豆素类抗凝血药物是患有心血管疾病的人们在传统抗凝药中的首选药物，尤其是一些需要长期服用的患者，需要承担较大的医疗费用压力，因此，探索该类药物的优化合成途径具有重要的现实意义。经现有香豆素类抗凝血药基本骨架逆合成分析，此类药物可通过香豆素母核吡喃环上具有较强亲核性的C-3位与烯丙醇类衍生物发生取代反应，最后再经过适当的氢化还原得到。本文主要综述了近几年来铱催化下的不对称烯丙基烷基化反应的研究进展。
关键词：香豆素；抗凝血；铱；不对称合成
- 文献综述
（一）引言
随着社会生活节奏的不断加快，由血栓导致的冠心病、脑血栓、外周血动脉栓塞等疾病已构成了威胁人们生命健康安全的巨大隐患。而作为防治这些疾病的抗凝血药则是一类通过影响凝血过程不同环节，阻止血液凝固的药物。目前临床应用的传统抗凝血药物主要有肝素类、香豆素类和抗血小板药等。香豆素类药物作为传统抗凝用药中唯一口服有效的药物，抗凝血作用时间长，适用于需长期持续抗凝的患者。其中含有4-羟基香豆素基本结构的抗凝血药是一种维生素K拮抗剂，能抑制含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发生羧化作用，使这些因子停留在无凝血活性的前体阶段，从而间接影响凝血过程[1]，代表药物有双香豆素、苄丙酮香豆素（华法林）和醋硝香豆素等。
（二）香豆素类抗凝血药简介
自从1820年由Voger首次从黑香豆中发现了天然香豆素以后，香豆素及其衍生物就受到了越来越多科研人员的关注。通过研究发现，香豆素是一种广泛分布于自然界高等植物中并且具有良好生理活性的成分，其中已经商品化的4-羟基香豆素是该类化合物中使用最为广泛的农药和医药中间体之一，可用于合成上文中提到的抗凝药, 同时也可以作为一些杀鼠药前体或者制备荧光染料等。本文仅选取华法林（图2-1）、双香豆素（图2-2）以及醋硝香豆素（图2-3）作为此类抗凝药物的代表做简要介绍。
华法林（又称苄丙酮香豆素）（图2-1）是由等比例的R型和S型同分异构体组成的消旋混合物，其主要优点是口服生物利用度高、半衰期较长（36~42h）、在胃肠道吸收快而完全等，因此它在国内外临床使用也最为广泛。但华法林最大的缺点在于治疗剂量上易受患者个体差异的影响，针对不同人群想要达到相同效果，剂量可能会相差十倍以上。所以临床使用华法林的剂量需要综合考虑较多因素（多态性遗传、年龄、合用药物以及生活饮食习惯等），从而避免给药过多导致的出血以及给药过少导致的血栓栓塞等并发症[2]。
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