一、课题背景
双嘧达莫属抗血小板聚集药、冠状动 脉扩张药，用于治疗冠心病，预防慢性冠脉循环机能不全、心肌梗塞。 近年来，国内外临床上还用于治疗病毒性上呼吸道感染、水痘、出血性结膜炎、小儿疱疹性咽峡炎、抑制肿瘤增长等,都取得了良好的效果，临床应用广泛。但双嘧达莫口服给药后，吸收差且个体差异大。有研究表明，双嘧达莫的口服生物利用度为11-44%[1]。双嘧达莫为一弱碱性药物，pKa为6.4, 水溶性呈强烈的pH依赖性(在胃中易溶，在肠道中难溶)[2],属于生物药剂学分类系统 (Biopharmaceutical Classification System, BCS) IV类药物(低溶解性/低渗透性)[3]。此外，双嘧达莫还是p-糖蛋白的作用底物[4-5],这也影响其口服吸收。
口服纳米给药系统在提高药物溶解度、增加体内吸收、改善稳定性等方面具有突出的作用[6], 可分为纳米凝胶、纳米混悬剂、纳米粒、纳米脂质体、纳米胶束、纳米结晶和纳米乳。部分药物溶解度低, 疏水性和分散性较差, 故生物利用度低, 影响其药效发挥, 需重复给药或增加剂量。自纳米乳载药系统 (self-nanoemulsifying drug delivery system, SNEDDS) 是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的无水均一液体混合物, 温和搅拌下用水无水均一液体混合物, 温和搅拌下用水稀释后可自发形成约200nm或更小尺寸的水包油型纳米乳[7]。
综上所述，SNEDDS可以提高口服吸收差的药物的生物利用度，为了增大双嘧达莫的口服生物利用度，减少个体差异，本项目进行双嘧达莫自纳米乳的制备研究实验。
- 要解决的问题
1.提高双嘧达莫的口服吸收的生物利用度
双嘧达莫在水中的溶解性受pH依赖、生物膜渗透性低，在小肠环境中溶解度较差，降低了药物的口服吸收和生物利用度，为解决这一问题，本项目拟采用自纳米乳为递药系统。
2.解决大量使用表面活性剂带来的毒性问题
SMEDDS能够改善药物的口服吸收，提高生物利用度。但在设计处方时要考虑到药用辅料的安全性，尤其是大量使用表面活性剂所带来的毒性问题。所以在尽量减少表面活性剂用量的前提下，以油相、表面活性剂、助表面活性剂为研究对象，在处方前研究中溶解度实验的基础上，考察了油相和表面活性剂的配伍，再通过伪三元相图的考察，筛选SMEDDS的最佳处方。
3.沉淀抑制剂的选择
SNEDDS在胃肠道中形成高于药物平衡溶解度的过饱和溶液,提高了水难溶性药物在体内的活度,从而促进吸收,但乳化后形成化学势高于晶体平衡态溶解度的溶液易产生沉淀,现已有沉淀抑制剂(PPIs)的研究报道,发现沉淀抑制剂可能通过形成药物-聚合物氢键、表面活性剂、增加溶液黏度等作用维持药物的过饱和，但沉淀抑制剂的选择和配伍仍需要探究。
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