- 课题背景
癌症已经成为了严重威胁人类健康的疾病之一，为了对抗癌症，在过去的十年里，研究人员付出了巨大的努力来开发各种有效的诊断与治疗方法，以便趁早对癌症诊断、进行准确检测、并对其进行有效治疗。
在癌症诊断方面，临床上常使用的肿瘤成像技术例如US、荧光活体成像、核磁共振成像（MRI）、光声成像（PA）等,但由于这些单独的成像手段都有一定的局限性,会对早期肿瘤的发现和及时治疗造成困难。因此,我们必须要创新诊疗手段,探索研发新的有效的肿瘤诊疗新策略,提高早期肿瘤的诊断精准性和增强治疗效果。
而频率上转换发光（FUCL）因其独特的长波长激发、短波长发射的反斯托克斯发光机理，可有效的避免传统的发光探针在生物成像中的自发荧光干扰、光稳定性差和信噪比不足等问题，可用于生物标记探针和细胞成像，从而用于肿瘤早期诊断和其它疾病的治疗。
在癌症治疗方面，临床上的癌症疗法包括放疗、化疗和手术，这些传统疗法通常对正常组织有比较严重的副作用，导致患者遭受巨大的痛苦。为了克服这些治疗方法的局限性并提高治疗效率，已经开发了许多新的癌症治疗方法，例如免疫疗法、光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），这些新兴疗法的最大特点是侵入性低，对人体健康组织损伤小。
最近，考虑到其在癌症治疗中的巨大潜力，光热治疗引起了极大的关注[[1]]。光热疗法，是一种涉及人工提高组织温度的治疗方法，它利用细胞对热的敏感性来诱导凋亡或增加对放疗或化疗的敏感性。与传统的癌症治疗方法如手术、放疗和化疗相比，PTT具有更高的固有特异性和更低的侵入性负担，因此对癌症患者的副作用小，是一种无创的癌症治疗技术，从而具有吸引力。原则上，PTT还可以提供对周围健康组织损害相对较小的癌症治疗。这是因为热效应只有在应用近红外(NIR)光时才会产生，并且只有在存在PTT试剂的情况下才会产生。通过适当的设计，PTT试剂可以特异性地靶向到癌症部位，进一步增强选择性，并且在成像的同时可进行光热治疗[2]。
同时过去的研究表明线粒体可作为光热试剂（PTAs）作用的靶点。线粒体在三磷酸腺苷和大分子生物合成所需的中间体(如核苷酸)的产生中起着公认的作用。线粒体也参与信号通路的激活。总的来说，越来越多的证据表明，线粒体生物能学、生物合成和信号传导是肿瘤发生所必需的。因此，新兴的研究已经开始证明线粒体代谢可能是癌症治疗的一个富有成效的领域[3]。
本课题基于频率上转换发光（FUCL）的原理，以细胞线粒体为靶点，利用光热性能良好的半花菁类染料作为光热试剂进行细胞成像和光热治疗，并对半花菁母核进行化学修饰设计荧光基团并进行性能测试，从而提高其成像稳定性和光热效率。
- 要解决的问题
- 光热试剂方面
解决如何提高光热转换效率，改善PTAs向深部肿瘤组织输送的策略，以及使用什么方法来抵抗PTAs在重复激光照射下的光漂白等问题,从而减少其在临床使用上的局限性。
半花菁类染料是一种广泛用于NIR荧光传感器设计的NIR荧光团。然而，由于花菁染料具有相对高的占据分子轨道(HOMO)能级，因此通过光诱导电子转移(PeT)来开关花菁荧光是相当困难的。
- 线粒体靶向方面
在将针对线粒体代谢的临床前有效药物转化为患者临床试验方面，仍然存在三大挑战。首先，对于任何针对线粒体代谢的给定药物，需要确定对正常细胞的毒性。第二，任何药物不仅要穿过细胞膜，还要穿过两个线粒体膜。亲脂性阳离子与小分子的结合使线粒体基质中的积累浓度比细胞外高1000倍。亲脂性阳离子摄取到线粒体中是因为ETC穿过线粒体内膜产生了大的膜电位。常用的化疗药物如顺铂可以通过与亲脂性阳离子结合以靶向线粒体DNA101而靶向线粒体基质。第三个挑战是更多地了解线粒体代谢在调节肿瘤发生中的基本生物学。这将允许设计使用线粒体代谢抑制剂和其他抗癌剂的联合疗法。
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