一、课题背景
正丁基苯酞( n－butylphthalide，NBP) 简称丁苯酞，化学名为 3－丁基－1( 3H)－异苯并呋喃酮，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、增加血流量等多种药理活性，是我国第三个自主研发的一类新药，全球第一个以 “缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物［1－2］。
丁苯酞的诞生，最早要追溯到1978年，中国医学科学院药物研究所研究员杨俊
山在南方水芹菜籽中提取分离出丁基苯酞，又名芹菜甲素( apium graveolens linn) 。1980 年该所研究员杨靖华首次化学合成了 dl-3-正丁基苯酞。期间，药理实验证明丁苯酞有明显抗惊及中枢镇静作用，该化合物于 1984 年在《药学通报》上发表文章名为“芹菜抗惊有效成分的分离和鉴定”［3］。1986年药理研究院冯亦璞将丁苯酞的药效学研究重点从治疗癫痫症转向了防治脑缺血和脑卒中，包括在整体动物、器官、组织、细胞及分子水平证实了丁苯酞治疗脑卒中的独特作用———能重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗死面积，并能保护线粒体功能，改善脑代谢【4-7】。
- 要解决的问题
合成方法是以邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂反应，再以硼氢化钠还原，最后经酸性环合得到丁苯酞。原料廉价易购，采用反应均为常规反应，利于工业化生产[8]。如下图：
其主要存在的问题：
- 格氏反应后的中间体a及其可能存在的异构体b或脱水型c等难以直接分离纯化。
- NaBH4 还原后的产物以硼复合物形式存在。
- 中间体为非单一结构，难以分离纯化分步投料，上述方法只能采用连续操作，积累的副产物会增大反应监控难度。
- 终产品以油状物存在。
- 可行性分析
1.HPLC 检测方法[9]
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-冰醋酸( 体积比为 60 ∶ 40 ∶ 1) 为流动相，流速为1.0 mL·min－1，检测波长 280nm。该方法的专属性和灵敏度良好，15 min内涉及的原料、各步中间体与产品出峰完全，足以满足对合成工艺过程的便捷监控，为安全起见和工业化目的，选择更为安全、稳定的四氢呋喃为溶剂，且格氏试剂制备、格氏反应、还原反应、酸化关环等连续操作，整个反应过程只选用四氢呋喃，简化了反应步骤，同时也便于产品的溶剂限量控制。
- 邻戊酰基苯甲酸的制备
HPLC 法监测结果显示，还原反应与环合反应均能反应完全，基本无原料剩余，因此可以判断，影响总收率的直接因素即为格氏反应的效果。当格氏试剂与邻苯二甲酸酐摩尔投料比为 1.2∶1.0 时效果较理想。，在－15～－10℃时，反应副产物少，主产品峰的面积归一化含量最大，且该实验温度也比较容易控制和实现，适合于工业化生产。
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