开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康。据统计，中国每年约60万人死于心源性猝死，其中90%以上由室性心动过速（简称室速）、心室颤动（简称室颤）、心房颤动（简称房颤，atrial fibrillation, AF）等恶性心律失常所致。房颤是最常见的慢性持续性心律失常，其发生率随着年龄增长而增多，成人发病率0.3% ~ 0.4%，60 ~ 74岁老年人发病率高达8.0% ~ 11.0%，严重威胁人类的生存与健康，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率，可使中风危险性升高4 ~ 5倍，痴呆的危险性提高两倍。目前，中国的房颤患者在800万以上，而且随着人口的老龄化，这一数字将继续上升，房颤产生的危害也将进一步加重。
房颤是指规则有序的心房电活动丧失，代之以决速无序的颤动波，是最严重的心房电活动紊乱。心房无序的颤动失去了有效的收缩与舒张，心房泵血功能恶化或丧失，加之房室结对快速心房激动的递减传导，引起心室极不规则的反应。因此，心室律（率）紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤病人的主要病理生理特点。根据心肌细胞生理功能特点，心室肌和心房肌细胞均属于工作细胞，胞浆内含有大量肌原纤维，主要起机械收缩作用，同时具有兴奋性和传导性。心室肌与心房肌细胞均属于快反应细胞，动作电位形态相似，但心房肌由于Ito电流较强而Ica-L较弱，因而动作电位I期复极较迅速，相比心室肌细胞而言，平台期不明显。心肌细胞膜上存在多种离子通道，如INa, ICa, IKr, IKs, IKur, IKl, Ito, IKATP等，这些通道的正常基因表达和生理功能的彼此平衡和相互制衡是心脏正常生理功能的基础。当某种通道的基因表达或生理功能异常时，通道间平衡被打破，离子流的异常流动导致动作电位的异常，产生心律失常。传统的心律失常药物多是针对已经开始恶化的室性心律失常，阻滞存在于心室肌细胞上的快速激活延迟整流钾通道（IKr），导致严重的心脏毒性副作用。
延迟整流钾通道电流(IK)是影响心肌细胞复极过程的主要外向离子流，可分为快速激活钾通道电流 (IKr)、慢速激活钾通道电流 (IKs)和超快速激活钾通道电流（IKur）三种。IK在心肌细胞膜上的分布具有差异性，正常人心室肌细胞上存在IKr和IKs，而IKur仅在心房肌细胞上存在。传统III类抗心律失常药物主要特异性阻滞IKr，如多非利特,索他洛尔等，可延长心肌动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），但该类药物在临床使用中易诱发尖端扭转型室性心动过速，其用药安全性受到质疑。结合新型抗心律失常药胺碘酮（Amiodarone）的成功开发经验，研究者把眼光转向了具有心肌IKr和IKs双重阻滞作用及K 、Ca2 、Na 多离子通道阻滞作用的药物。另一方面，由于多数重症心律失常都是由房性心律失常恶化导致的，因此抗心律失常药物的研发必须重视对房性心律失常症状的控制和在早期对由房性心律失常到室性心律失常的预防。
超快速激活的延迟整流钾电流（the ultrarapid delayed rectifier K current, IKur）是延迟整流钾通道（IK）的三种亚型之一，因为其选择性存在于心房的特性，成为非常有前景的治疗房性心律失常和辅助治疗室性心律失常的靶点。它在动作电位时程平台期迅速激活，具有外向整流，缓慢失活的特性，仅在心房细胞膜表面存在，是人类心房复极过程中的主要延迟整流电流。IKur通道具有典型的电压门控型钾通道的结构特征，该家族的通道蛋白由4个alpha;亚单位组成，每个alpha;亚单位由六个跨膜螺旋（S1-S6），以及位于S5和S6跨膜螺旋间的一个回路P组成的（图1）。IKur钾通道的alpha;亚单位由Kv1.5基因编码，由613个氨基酸残基组成，IKur通道对TEA等传统的III类抗心律失常药物不敏感，但是对4－氨基吡啶高度敏感，4－氨基吡啶可以选择性延长人类心房的动作电位时程及心房的折返，而对心室无影响。IKur仅在心房肌细胞上存在，同时有实验表明心律失常患者其心房肌细胞上Kv1.5的mRNA表达水平显著低于正常的窦性心律人群。因此，阻滞Kv1.5钾通道，是治疗心房颤动的安全途径。
图1 电压门控型钾通道一个alpha;亚单位的示意图
近两年Kv1.5钾通道越来越多的被关注，Procteramp;Gamble，Merck，Aventis等制药企业都有该抑制剂的报道,其结构主要有3－腈基异喹啉类，四氢吲哚酮的氨基甲酸酯衍生物，四氮唑类，噻唑烷类，三氮唑类，四氢吲哚酮的缩氨脲衍生物，邻氨基苯甲酰胺类，N,N-二异丙基-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺类和联苯类等，代表抑制剂包括AVE0118，RSD-1235，KN-93，ISQ-1，S0100176等。近来Decher的研究小组应用丙氨酸突变试验，进行了S-0100176和AVE-0118与Kv1.5钾通道活性位点作用模式的研究，发现位于通道孔腔底部的一些疏水性氨基酸残基：Thr479, Thr480, Ile502, Val505, Ile508, Leu510, Val512和Val516是影响配体与药物结合力的相关氨基酸残基。其中Ile508和Val512对于药物结合具有关键性的影响，它们在Kv1.5钾通道中的位置和作用相当于hERG钾通道中的Tyr652 和 Phe656，这些信息为我们进行基于受体的合理药物设计提供了重要的参考。
目前，本课题组已经分别构建了超快速激活的延迟整流钾通道IKur的跨膜区同源蛋白模型（图2）和抑制剂结合模式研究，对IKur钾通道进行了虚拟筛选研究，构建了IKur钾离子通道阻滞剂分子的药效团模型（图3），同时进行了药效团的虚拟筛选，得到了一系列具有较好阻止活性的苗头化合物。本课题在此基础上，分析化合物的结构和特性，对其中一个化合物进行合理的结构改造，设计一系列衍生物用以进行构效关系探讨，并争取在后期进行基于细胞水平的药效评价，发现可综合调控延迟整流钾通道，安全性高的抗心律失常药先导化合物。
图2 Kv1.5钾通道的同源模型 图3 Kv1.5阻滞剂的药效团模型
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