开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题研究背景及意义
全球每年大致有100余万人被诊断出患上结直肠癌。结直肠癌是目前国内第五大肿瘤死因。由于国内生活水平提高，人们饮食结构改变等因素影响，国内结肠直肠癌的发病率还在持续上升。我国第三次全国居民死亡原因调查显示结直肠癌的比例呈快速上升趋势，升速约为每年4.2%，远超2%的国际水平，其中70岁以上患者占51.2%。但几十年来，结直肠癌的化学疗法却始终依赖传统细胞毒药物、尤其是静脉输注用氟尿嘧啶（fluorouracil）。氟尿嘧啶的代谢物能够中止细胞RNA合成；氟尿嘧啶也具胸苷酸合成酶抑制作用，故可减少 DNA合成。不过，氟尿嘧啶用作结直肠癌一线疗法的响应率十分有限。因此，目前临床上主要采用一个氟尿嘧啶的新的联用方案，即氟尿嘧啶＋能延长其胸苷酸合成酶抑制活性的亚叶酸（leucovorin）＋能经靶向DNA拓朴异构酶Ⅰ而抑制细胞分裂的伊立替康（irinotecan，Camptosar）合并用药一线治疗结直肠癌，其响应率显著高于氟尿嘧啶单用或联用亚叶酸的化疗方案。但即使如此，结直肠癌化疗治疗仍亟待有活性更强的新药出现，特别是那些对现行方案已呈耐药或不再响应患者，而奥沙利铂（oxaliplatin，乐沙定，Eloxatin）则部分满足了这两方面的迫切需求。因此，本课题的研究内容具有广泛的现实意义。
奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂,是继顺铂和卡铂之后开发的第2代铂类抗癌药物，如图1所示。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂, 在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇中几乎不溶。
图1 左旋反式二氨环己烷草酸铂（奥沙利铂）
此外，奥沙利铂具有其他结直肠癌治疗药物难以比拟的诸多优点。奥沙利铂是新型第3代铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体。奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。奥沙利铂比顺铂有更广谱的抗癌活性，且与顺铂无交叉耐药。体内、体外试验证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。奥沙利铂用于治疗转移性结、直肠癌，可单独或与氟尿嘧啶联合使用。实验研究表明,奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物,包括氟尿嘧啶类药物、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂等,都有较好的叠加或协同作用。奥沙利铂单药应用对于对5-氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌的一线治疗有效率为20%,与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联合用药方案,有效率高达32%~58%。另外,奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂及卡铂明显减轻,耐受性良好。因此,国际临床肿瘤学专家普遍认为,奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。奥沙利铂对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。如表1所示。因此，深入研究奥沙利铂的制药工艺以及实现奥沙利铂的更大量产对治疗诸多疾病具有巨大的实际价值。
表1 奥沙利铂针对病症
2. 国内外发展现状
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研究开发,法国Sanofi公司生产销售,1996年10月在法国率先上市,随后在欧洲、南美等地上市。我国于1999年批准进口奥沙利铂注射剂,并在全国15家医院进行了临床试验,效果良好。但进口奥沙利铂价格昂贵,刚开始时一支注射剂要数千元人民币。2000年,南京制药厂、江苏恒瑞医药股份公司等企业成功开发出国产奥沙利铂,并获新药证书。国产药疗效与进口药相当,但价格仅为进口药的1/4左右。国产药上市后,市场份额迅速扩大,也迫使进口药降低了售价。近年来,奥沙利铂市场长势强劲。2002年1季度,该药首次进入我国销售额领先的前100位药品行列,排在第58位。
目前我国上市的铂类抗肿瘤药一共有 5 种，奥沙利铂、奈达铂、卡铂、顺铂和洛铂。其中以奥沙利铂用药份额最高，占到全部铂类抗肿瘤的市场的 75%以上，且份额波动不大，如图2所示。根据南方所米内网数据，国内 16 城市样本医院 2007～2012 年奥沙利铂销售额先扬后抑，其中 2009 年增幅最高达 21%。此后在多西他赛和紫杉醇的冲击下，增幅逐年下降，2012 年降幅高达 20%，但仍然占据抗肿瘤药物第四把交椅，市场份额为 5.92%。2012 年，赛诺菲安万特的乐沙定基本占据榜首的位置，份额高达 47.88%，较 2011 年同期略微上升 3.14 个百分点。余下的市场由国内其它品牌瓜分，排在首位的是江苏恒瑞医药股份有限公司的艾恒，占据奥沙利铂市场31.92%份额；紧随其后的是南京制药厂有限公司，市场份额为6.76%。此外还有齐鲁制药有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司等。
图2 2005-2009年铂类抗肿瘤市场份额变化
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