盐酸二甲双胍缓释片的处方工艺研究
开题报告
- 综述
糖尿病（Diabetes）是由胰岛素作用不足或分泌缺陷引起的代谢紊乱综合征，临床表现为持续的高血糖，随着病情恶化，损害全身多个脏器，引起高血压、脑血管病、下肢血管病等多种并发症，甚至引起死亡，是威胁人类生命健康的慢性非传染性疾病之一。国际糖尿病联盟统计的2014年世界范围内的糖尿病患者人数达3.87亿，且预计2035年患病人数增加到6亿人，给世界各国带来巨大负担[1]。糖尿病根据病因学不同，可以分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病，其中2型糖尿病占绝大多数，约占90%[2]。2型糖尿病的发病存在着显著的地域、种族特征[3]，我国是糖尿病大国，我国2型糖尿病的发病率显著高于欧洲大部分地区[4]。近年来，随着经济社会的发展，人口老龄化加剧，人们生活方式的改变，我国糖尿病的发病率逐年上升。统计资料显示，2010年我国糖尿病的发病率为9.65%，2014年我国糖尿病发病率达11.6%，患者人数达4000万，仅次于印度[5-6]，预计到2025年患病人数达到3亿人。每年用于糖尿病的医疗支出巨大，给患者、家庭和社会带来巨大经济负担。引起2型糖尿病的原因通常包括遗传、环境、生活习惯等，多种因素相互作用，共同参与了2型糖尿病的发生和发展，其中肥胖/超重被认为是2型糖尿病的重要因素[7]。因此，加强早期干预对预防糖尿病和早期糖尿病患者的血糖控制具有重要意义。
2型糖尿病的病理生理学特征表现为胰岛素分泌受损和胰岛素抗性。对于2型糖尿病的治疗通常从饮食和锻炼进行早期干预，然后服用抗糖尿病药物治疗。血糖控制具有降低早期糖尿病引起的微量白蛋白尿、背景期视网膜病变等微血管病变发展的风险，对已经有上述严重微血管病变的患者，可以降低肾衰竭、失明等的发生风险。盐酸二甲双胍上市已有50年历史，是目前广泛使用的口服降糖药物，被美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究学会指定为2型糖尿病一线、起始、基础和全程治疗的首选药物[8]。其控制血糖的机制主要包括：直接抑制肝脏糖异生途径降低空腹血糖、提高外周肌肉组织摄取葡萄糖及葡萄糖动员降低空腹血糖、减少葡萄糖的吸收、改善胰岛素抵抗等。研究显示，盐酸二甲双胍降血糖效果具有剂量依赖性，其最小起始剂量为500 mg/d，最佳有效剂量为2000 mg/d，在实际的临床应用时，应遵循小剂量起始，逐渐增加的原则，根据患者有无明显胃肠道反应，适当进行剂量调整。与其他降血糖药物相比，盐酸二甲双胍具有安全性高、不耐受、胃肠道反应一过性及长期应用乳酸中毒风险不变等优点[9-10]。但盐酸二甲双胍极易溶于水，半衰期短且波动较大，生物利用度只有50%-60%，临床应用时，为了维持有效需要浓度，每天需要大剂量和反复用药，导致患者顺应性差，胃肠道及乳酸中毒等不良反应增加[11]。因此，开发一种用量次数少，且能持续满足控制血糖所需浓度药物的二甲双胍制剂，对盐酸二甲双胍的临床应用及患者生活质量的改善至关重要。
缓释制剂是指根据药物的扩散、溶出、渗透及离子交换和胃肠道特性，以制剂手段延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程中的释药速率和制剂的输送速率，从而实现体内的长效作用，药物在规定介质的释放缓慢而非恒速，通常以一级释放为主。其体内血药浓度平稳，峰谷波动百分率小，而且每24 h用药次数可以减少至1-2次，显著提高患者顺应性[12]。缓控释制剂自20世纪50年代发展以来，逐渐受到医学工作者和药学工作者的重视，已被广泛应用于类型的制剂中。近年来，随着高分子材料学进步，及制剂水平的提高，越来越多的缓控释制剂逐渐进入到患者手中，为广大患者带来福音。与普通制剂相比，缓控释制剂具有减少给药次数及总剂量、提高患者顺应性、降低毒副反应及提高疗效等优点[13-14]。根据释放原理不同，缓释制剂又可以分为骨架缓释制剂、薄膜缓释制剂等，其中溶蚀性骨架型缓释制剂引起制备工艺简单，易于工业化等优点，受到越来越多企业的青睐。
本课题结合上述调研，打算开发一种盐酸二甲双胍缓释片，该缓释片采用亲水性凝胶骨架材料制备，以期为盐酸二甲双胍的临床应用提供新的选择，提高2型糖尿病患者的生活质量。
- 仪器和试剂
紫外分光光度计；压片机；溶出仪；脆碎度仪。
盐酸二甲双胍；羟丙甲纤维素K4M、K15M、K100M；PVP K30；微晶纤维素；胶态二氧化硅；硬脂富马酸钠。
- 实验方法
本课题打算采用湿法制粒制备二甲双胍亲水凝胶骨架缓释片。处方组成应包括缓释骨架材料、粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂。其中缓释骨架材料具有控制释放的作用，羟丙甲纤维素（HPMC）是常用的亲水凝胶骨架材料，其型号有E型和K型，其中K型主要用于骨架材料，而黏度是影响药物释放的关键，所以后续实验打算对HPMC型号（K4M、K15M和K100M）、用量进行考察。粘合剂选用聚乙烯吡络烷酮（PVP）。稀释剂主要有乳糖、微晶纤维素、淀粉等，而微晶纤维素具有洗水膨胀作用，有助于后期药物的完全释放，所以本实验选用微晶纤维素作为稀释剂。助流剂选择胶态二氧化硅，润滑剂选用硬脂富马酸钠。
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