开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题的研究背景、意义和目的
疫苗指含有抗原、能够诱导人体产生特异性主动免疫的制剂，它可以保护机体免受感染原和毒素的损伤。疫苗接种已成为世界公认的预防和控制传染病的最经济、最有效的手段。大部分疫苗属于预防性疫苗，近年来还出现了通过诱导特异性免疫应答达到治疗疾病作用的治疗性疫苗。由于大部分疫苗的使用人群是健康人群和儿童，所以应保证其具有较好的安全性。传统疫苗常见的不良反应有过敏、发热、注射局部刺激性等，随着生物技术和免疫学的发展，许多新型疫苗不断涌现，如重组蛋白疫苗、多糖结合疫苗、DNA 疫苗、病毒载体疫苗、新佐剂疫苗等，这些新疫苗可能带来额外的安全性风险。[1]
而在疫苗非临床安全性评价的主要关注点中，实验动物的使用是必不可少的，免疫缺陷小鼠（人源化小鼠）便是优秀的动物模型。Hu-PBMC-SCID小鼠是将人外周血单核细胞( Peripheralblood mononuclear cell，PBMC) 移植到免疫缺陷小鼠体内获得的HIS小鼠模型，其材料易于获得且构建方法简单。人PBMC中含有大量的成熟T，B淋巴细胞，因此，在Hu-PBMC-SCID 小鼠模型中人T细胞具有较高的移植水平并且带有供体的免疫记忆，为特定患者免疫细胞功能的体内分析提供了理想的平台。但是Hu-PBMC-SCID小鼠可能在短期内产生严重的移植物抗宿主反应( Graft-versus-hostdisease，GVHD) ，这限制了其在长期研究中的应用。[2]
树突状细胞 ( DCs) 在 1973 年被发现，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名，为目前功能最强的抗原递呈细胞 ( APCs) 。根据来源不同，树突状细胞分为两个亚群: 髓样树突状细胞 (mDC)和浆细胞样树突状细胞 (pDC)，其功能是递呈抗原活化T细胞。树突状细胞根据其生活史可分为两个主要的发展阶段，未成熟阶段和成熟阶段。未成熟DCs具有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原或受到某些因素刺激时，触发未成熟DCs开始一个不可逆的分化过程，结果导致未成熟DCs达到成熟，其显示显著的免疫刺激能力。树突状细胞上有各种模式识别受体，当病毒感染动物机体时，树突状细胞识别病毒相关分子模式，活化信号通路产生一系列细胞因子，诱导树突状细胞成熟，成熟的DCs逐渐增多从而打破T细胞的无能状态就会导致动物机体的免疫应答。[3]
本实验室前期设计了一种硝基化T表位，其能促进自体蛋白在不同MHC-II类分型小鼠中的免疫原性。本课题将在此基础上评价硝基化T表位疫苗在人免疫系统中的免疫原性。将淋巴细胞移植到免疫缺陷小鼠，以重建功能性人免疫系统。通过流式细胞术和ELISA评价同源DCs共移植人免疫系统小鼠模型。其次，用疫苗免疫该小鼠，评价硝基化T表位对T淋巴细胞的作用和对自体蛋白免疫原性的影响。本课题为研制和开发肿瘤疫苗提供理论基础和实验依据。
- 课题主要研究内容
1.PBMCs和同源DCs共移植人源化小鼠模型的构建
1.1.淋巴细胞移植效率
1.2.同源DCs共移植促进疫苗的体液免疫
2.硝基化Th表位疫苗在人免疫背景下免疫原性的评价
2.1.硝基化Th表位促进T淋巴细胞的激活
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