（一）本课题研究的目的和意义
在世界范围内，癌症（cancer）已成为威胁人类健康的第一大杀手，据世界卫生组织指出，癌症是导致人类死亡的一个主要原因，目前每年在全球夺去700多万人的生命，而且这一数字还将快速上升，预计到2030年全世界每年癌症死亡人数将超过1310万。其中，中国作为人口大国更是占据了亚洲癌症发病与死亡的一大部分，癌症严重影响着人们的身体健康，造成沉重疾病负担[[1]]。
抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，主要指直接杀灭肿瘤细胞而起作用的药物。根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物：干扰DNA合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。
本课题为“年产50 吨化学原料药奥沙利铂车间的工程设计”，奥沙利铂 （Oxaliplatin）是奥沙利铂是介于顺铂和卡铂之间，是继顺铂和卡铂之后的第三代铂族金属抗肿瘤药物，属于环己二胺 （DACH）类铂配合物，对肠癌、非小细胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞抑制作用显著，与许多抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等都有较好的相加或协同作用[[2]]。同时奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂、卡铂明显减轻，耐受性良好。由于奥沙利铂具有不与顺铂、卡铂等铂类抗肿瘤药产生交叉耐药性或交叉度低的显著优点，是治疗结肠癌和直肠癌最好的药物之一，具有较大的市场需求量。奥沙利铂的生产在制药行业占有举足轻重的地位。目前各国均在开发奥沙利铂的其他新适应症，例如乳腺癌，肝癌，脑癌，前列腺癌，胃癌，胃肠道癌，卵巢癌，膀胱癌等。因此研究和开发奥沙利铂及其分支产品具有十分广阔的前景。故本课题意在让我进一步熟悉原料药奥沙利铂的生产过程，同时提升我作为制药工程毕业生的专业素养，培养我与小组同学合作完成工程设计的能力。
（二）生产路线选择
奥沙利铂为顺式-草酸-(反式-(-)-1,2-环己二胺)合铂(Ⅱ)，分子式C8H14N2O4Pt，分子量397.29，化学结构图：如图1-1所示。为淡白色或白色冻干松散块状物或粉状物，少量溶解于水，在甲醇中极微溶解、在氯仿或乙醚中几乎不溶。目前，国内外有关奥沙利铂的合成方法按原料不同，可以分为以下三种：以顺式-l,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料、以反式-(-)-1,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料、草酸钾法。
图1-1 奥沙利铂化学结构式
采用顺式-l,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料[[3]]，该法的合成路线如图2-1所示。首先由顺式-l,2-环己二胺和氯亚铂酸钾两个原料充分反应结晶后制得顺式-二氯-(顺式-1,2-环己二胺)合铂(Ⅱ)中间体1；再将中间体1加热溶解完全后，再加入适量AgNO3溶液，避光下条件下搅拌过滤直至得到澄清滤液；再将澄清滤液减压浓缩后，加入过量 K2C2O4，充分搅拌反应，最后浓缩得到类白色晶体，重结晶后得到产品2。该合成路线第一步合成的中间体极难完全溶解，会导致目标产物收率过低，这是该路线存在的明显缺点。同时产品中存在的多种光学杂质的存在为后期提纯带来了困难[[4]]。
图2-1以顺式-l,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料
采用氯亚铂酸钾和反式-(-)-1,2-环己二胺为起始原料，该法的合成路线如图2-2所示。首先由反式-l,2-环己二胺和氯亚铂酸钾两个原料充分反应结晶后制得顺式-二氯-(反式-(-)-1,2-环己二胺)合铂(Ⅱ)中间体3。再加入适量AgNO3溶液，充分搅拌反应，制得硝酸-顺式-二水-(反式-(-)-1,2环己二胺)合铂(II)中间体4；再将AgC1沉淀过滤出来后，加入过量草酸溶液到滤液中，搅拌反应；最后反应完全后冷却过滤，得到粗结晶产物5。此合成路线的优点是产品纯度大大提高，但收率过低[[5]]，收率只有40％左右。
图2-2以反式-(-)-1,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料
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