开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
近年来，肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的新热点，其中，免疫检查点抑制剂在如今的肿瘤免疫疗法中更是热度不减[1]。尤其是对阻断PD-1、PD-L1、CTLA-4等检查点的研究，使肿瘤治疗取得突破性进展。肿瘤免疫微环境包括肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤基质之间的广泛复杂相互作用，这些相互作用受一系列免疫检查点（immune checkpoint IC）的调控[2]。在肿瘤组织微环境中，肿瘤细胞可以通过表达免疫检查点分子相应配体的方式，启动T细胞表面的免疫检查点分子的免疫抑制作用，导致肿瘤组织中浸润的T细胞失能，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除[3]。临床前和临床数据表明，抗体阻断免疫检查点确实可以显著增强抗肿瘤作用[4]。该策略是目前最有希望激活免疫细胞抗肿瘤作用的方法之一。
程序性细胞死亡受体1（PD-1）是一种细胞表面受体，是由268个氨基酸组成的I型膜蛋白，由胞外IgV和IgC结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成。PD-1及其配体PD-L1通路的活化在T细胞的免疫耐受及形成免疫抑制微环境中起到重要作用[5-6]。研究表明，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞能表达PD-L1，PD-1与其结合会导致PD-1结构域的酪氨酸磷酸化，抑制RAS及PI3K/AKT信号通路，进而调控细胞周期检查点蛋白和细胞增殖相关蛋白的表达，抑制T细胞的增殖[7]。PD-1/PD-L1信号通路可诱导调节性T细胞产生，维持并强化其负性调节功能，抑制效应T细胞的活性[8]。PD-1/PD-L1信号通路的激活，可以导致体内T细胞“耗竭”，抑制肿瘤微环境的形成，使肿瘤细胞逃脱免疫监视和杀伤；而阻断此信号通路，则可以解除免疫抑制，增强内源性抗肿瘤效应[9]。因此，PD-1/PD-L1信号通路的抑制可重新激活免疫系统，使机体抗肿瘤免疫能力得以恢复和增强。这种肿瘤表面抑制性受体PD-1及其主要配体PD-L1已成为克服肿瘤诱导免疫逃避的主要治疗靶点[10]。
现如今已经有许多靶向PD-1/PD-L1的抗体类药物上市，可以治疗多种癌症而且效果明显，但由于抗体类药物有较多的缺点：①口服药效差，并且由于其高分子量导致扩散能力低；②渗透性差；③高亲和力抗体通常与肿瘤外围第一个遇到的抗原紧密结合，难以到达内部靶点；④存在与免疫相关的毒副作用以及免疫原性；⑤制备工艺复杂，生产成本高等[11]，因此免疫检查点相关的小分子类或多肽类抑制剂也成为了研发热点。
靶向PD-1/PD-L1信号通路的小分子或多肽抑制剂发展远远落后于单克隆抗体[12]，主要是因为在过去很长的一段时间里，PD-1与PD-L1蛋白间相互结合的信息寥寥无几，人们对其了解较为滞后，但2008年，Laacute;zaacute;r-Molnaacute;r等[13]和Freeman[14]先后将鼠源PD-1与人源PD-L1蛋白结合模式信息揭示后，就有研究人员进行了靶向PD-1/PD-L1小分子药物的设计开发，这些小分子抑制剂主要通过阻断PD-1/PD-L1的结合，来治疗由于PD-1/PD-L1通路的活化所导致的免疫拮抗性疾病。同时，分子量介于单克隆抗体和传统小分子化合物之间的多肽类药物也逐渐成为近年的关注热点之一。例如2014年报道的由Aurigene公司与Pierre Fabre实验室共同开发的首个多肽类hPD-1抑制剂AUNP-12[15-17]，其可以抑制PD-1/PD-L1/PD-L2信号途径以治疗癌症。这种多肽类PD-1抑制剂比单抗代谢半衰期短，所以能够有效控制免疫治疗相关不良反应（ieAEs）事件的发生[18]。至此，越来越多的研究人员开始针对靶向PD-1/PD-L1通路的小分子和多肽类抑制剂进行研究。
由于实验室进行研发和筛选药物的工作量大，并且过程复杂耗时长，所以近年来许多的药物研究都借助了计算机的帮助。计算机辅助药物设计（computer aided drug design CADD）是以计算机的数值计算、逻辑判断、图形处理和数据库技术与功能为载体，运用化学和生物信息学提供的信息资源，根据分子匹配理论和计算化学方法，模拟和计算受体与配体的相互作用，并对药物研发的各个阶段进行附注解释和预测,是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段[19]。药物设计是发现药物进程中的重要环节，即通过发现和研究药物靶点，设计先导化合物，进而优化先导化合物，使其可以进行临床研究然后最终用于治疗人类疾病[20]。随着各个学科的发展，尤其是结构生物学的迅猛发展，许多可以作用于重要药物靶点的蛋白结构被解析出来，为计算机辅助药物设计奠定了夯实的基础。
丙氨酸扫描突变常用于分析蛋白质表面上的特定氨基酸残基的功能。蛋白质表面的带电荷残基一般是蛋白质整体结构非必须的，一般参与配基结合、寡聚作用或催化作用。用丙氨酸残基系统替换带电荷氨基酸残基，可消除beta;碳结构外的侧链，破坏氨基酸之间的功能性作用，但不改变蛋白质主链的构象。因此，丙氨酸扫描突变是研究蛋白质表面特定区域功能的一种非常有用的方法，在此课题中，我们采用计算机丙氨酸扫描突变的方法，来鉴定多肽上的关键氨基酸，以此为我们之后的结构改造及修饰奠定基础。
综上所述，基于课题组已有的靶向PD-1的多肽拮抗剂进行结构优化，对提高靶向性和药物的生物利用度，减少不良反应有重要意义。本课题需要通过计算机辅助设计，对已筛选出来的靶向PD-1多肽拮抗剂进行结构优化、修饰以及有目的的改造，使其性质改变，从而找到亲和力更高，理化性质更稳定的多肽结构。
参考文献
[1]王倩.PD-1/PD-L1小分子抑制剂的专利研究进展综述[J].上海医药,2019,40(17):76-80.
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