一、课题背景
癌症是一种较为常见的病死率较高的疾病，据全球数据统计，癌症死亡人数比艾滋病、结核病和疟疾加起来的总人数还要多。一般人所说的癌症，泛指所有的恶性肿瘤。癌症具有细胞分化、增值异常、生产失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，每个肿瘤患者都有其各自的特征，需要根据具体情况采取不同的治疗方案，治疗难度也大幅提升。到目前为止，全球的抗癌药物年销售已经突破了1000亿美元，中国每年要花费1500亿元用于癌症的治疗。因此，研发高效廉价的抗癌药物在医药领域中有着重大意义。
传统的抗癌药物多为细胞毒性抗肿瘤药，其作用机制是干扰或阻断细胞增殖的某一阶段，从而达到抑制肿瘤细胞的作用，但是这种药物不具选择性，对正常细胞也有较大的伤害，限制了治疗程度和治疗效果。随着发病机制的研究深入和分子生物技术的提高，逐步阐明了癌症发生的机制。通过影响细胞信号转导过程中与癌症发生发展相关的酶来治疗癌症，已经成为当今抗癌药物研发的主流方向。
热休克蛋白（heat shock proteins，Hsps）是一类细胞含量最丰富、高度保守的分子伴侣，在真核细胞表达，细胞受到外界刺激时，蛋白合成增加，快速保护细胞应对应激反应。具体功能包括：帮助氨基酸链折叠成正确的三维结构、清除受损的无法正确折叠的氨基酸链，护送蛋白分子到目标分子等。热休克蛋白家族有多位成员，依据其分子量的不同可分为小Hsp、Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp90、Hsp110，在这些蛋白中，Hsp90表达出与肿瘤治疗相关的优异性，研究表明，在肿瘤细胞中Hsp90的表达异常增高。从细胞生物学的角度来看，肿瘤的发生是由于细胞基本调控机制出现缺陷所导致的，而细胞的调控机制是细胞在分子水平或亚细胞水平的演绎。目前，Hsp90已经成为抗癌治疗的热点。在哺乳动物细胞中，Hsp90有四种不同的亚型，分别为Hsp90alpha;、Hsp90beta;、葡萄糖调节蛋白94（glucose regulated protein 94，GRP94）、肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1（tumor necrosis factor receptor-associated protein-1，TRAP-1）。Hsp90alpha;和Hspbeta;主要存在于细胞质中，GRP94和TRAP-1分别存在于内质网和线粒体基质中。不同部位的Hsp90蛋白有着截然不同的作用，在抗癌药物的研发过程中，主要研究细胞质中Hsp90的在肿瘤发生时的分子特征和作用机制。细胞质中Hsp90主要以二聚体的形式存在，每个单体由三个结构域组成：一个位于N-末端的24-28kD ATP结合域，38-44kD中间域以及一个位于C-末端的11-15kD二聚体化域。Hsp90是一种ATP依赖型的伴侣蛋白，N-末端结构域与ATP结合时，构象发生改变，中间结构域与共伴侣分子形成复合体，并与客户蛋白结合，二聚体两端的N-末端结构域由于结合ATP而形成闭合状态。当ATP酶水解后，细胞质HSP90构象发生改变并恢复原始的开放状态，共伴侣分子从中间结构域脱离，正确折叠的客户蛋白也被释放出来。Hsp90细胞质亚型拥有很多客户蛋白并参与多种细胞途径，包括重要的激酶Akt2、CDKs以及多种转录因子如p53、Oct4、BCL-6。当人体细胞发生癌变时，细胞的增殖、生长、分化等过程出现异常，表现出不受控制地增殖，此时细胞质中的Hsp90蛋白高度表达，并且具有较高的活性，而在正常细胞中，Hsp90蛋白主要以非活性形式存在。因此，以Hsp90作为抗癌靶标而开发的Hsp90抑制剂具有较高的选择性。
Hsp90抑制剂的优点除了具有较高的选择性，它还可以同时作用于癌症发生的多个通道，减少了肿瘤产生耐药性的可能。目前许多国际制药公司和药物研究所已经开发出了多种Hsp90抑制剂，根据其作用结构不同，Hsp90抑制剂大概分为三类：一是作用于N端区域、第二种是作用于中间区域、第三种是作用于C端区域。目前的抑制剂大多为作用于N端区域的抑制剂，而后两者较少。根据其来源不同，Hsp90抑制剂可分为以下几种：
1．天然来源的Hsp90抑制剂
1.1 格尔德霉素（geldanamycin，GA）
属苯醌安莎霉素类抗生素，最初从吸水链霉素发酵液中分离得到，其作机制是竞争性与ATP和ADP结合到Hsp90N-末端的结合域，且亲和力远大于ATP和ADP，使与细胞的增殖分化有关的蛋白质稳定性受到影响，从而诱导细胞的凋亡和细胞周期停滞。此外，格尔德霉素还具有调节免疫及抗炎多种生物活性。但GA同时也存在水溶性差，体内分布无差异性，肝毒性较大等缺点，难以进入临床试验。
1.2 17-烯丙胺-17-脱甲氧基格尔德霉素（17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin，17-AAG）
17-AAG是GA的同功异质体，将GA17位的甲氧基用烯丙胺取代而得。17-AAG可以直接作用于Hsp90，进而间接影响HER2蛋白的代谢，且毒性较低。但在Ⅱ期临床试验中发现其具有溶解度有限，分子量大，生物利用率低等特点。所以17-AAG的临床试验目前处于暂停状态。
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