开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、课题背景
雷贝拉唑钠(Rabeprazole sodium,商品名Rariet),化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠,是一种新型的质子泵抑制剂,主要适用于胃酸过多的疾病。常见的有活动性的十二指肠溃疡、胃溃疡、抗幽门螺旋杆菌等,可以和阿莫西林、克拉霉素一起用。另外,还可以治疗胃食管反流综合征,包括它维持期的治疗。
雷贝拉唑钠是由Eisai公司开发,1997年在日本首次上市。研究表明雷贝拉唑钠是一个部分可逆的H /K -ATP酶抑制剂,可作用于H /K -ATP酶的四个部位,结合靶点较多,故而较其他质子泵抑制剂如奥美拉唑更快、更持久、抑制酸的强度更强,并且其解离常数较大,在壁细胞中可以更快地聚集,解除症状的速度比之前上市的质子泵抑制剂较快。
并且有研究表明,质子泵抑制剂是人们治疗消化系统疾病的首选用药,每年的销售金额居高不下,很有市场。质子泵抑制剂成为临床医师优先选择的药物,其中雷贝拉唑钠占据主导地位。故而设计合成雷贝拉唑钠原料药有实用价值和经济价值。
- 要解决的问题
市面上合成雷贝拉唑钠的工艺路线有很多,要如何从中挑选适合我们的一个,并且将其合理的放大到工业中生产,这是一个大难题。
- 可行性分析
经过查询很多文献,我发现合成雷贝拉唑钠的步骤基本上都是经过缩合、氧化,所谓不同主要是氧化剂、催化剂和溶剂的不同。经过一番比较,我最终决定采用一锅法合成,具体路线和分析如下:
(1)试剂的选择
1.溶剂[1]:雷贝拉唑硫醚溶液制备方法,分别考察了相应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷时的反应效果。实验发现用乙醇作溶剂时缩合反应速度快,生成的雷贝拉唑硫醚易溶于乙醇而形成均相溶液,将此溶液直接用于下一步氧化反应时,由于乙醇本身也易被氧化,所以副产物多,故将乙醇作为一锅法的溶剂不合适;当用乙酸乙酯作为缩合反应的溶剂时,生成的雷贝拉唑硫醚在乙酸乙酯中的溶解度较小,反应过程中会有大量雷贝拉唑硫醚固体析出而形成固-液两相,若将此两相溶液直接用于下一步氧化反应,易导致氧化反应不均匀、副产物多,所以也不适合作为一锅法的溶剂;当用二氯甲烷作为缩合反应的溶剂时,生成的雷贝拉唑硫醚在二氯甲烷中的溶解性好而形成均相溶液,将此溶液直接用于下一步氧化反应时,在较低温度下氧化产物能够以固体形式直接析出,后处理方便,故我们选择较佳的缩合反应溶剂为二氯甲烷。
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