一、课题背景
1、Nrf2的生理生化作用
转录因子Nrf2是细胞防御系统的主要调节因子，增强Nrf2活性在各种疾病中具有潜在用途。在一系列器官和组织，包括肝脏，心脏，肾脏，结肠和脑当中，[1-3]Nrf2在细胞耐药方面发挥重要作用。[4]Nrf2与许多疾病有关，如炎症反应,[5]心血管疾病,[6,7]恶性肿瘤[8]和呼吸系统疾病系统性疾病。[6,9]超过200种内源性保护基因可以与ARE结合，包括抗炎共刺激基因，抗氧化基因，分子伴侣和解毒酶基因[10]，一系列下游保护性蛋白质，包括NAD(P)H：醌氧化还原酶-1（NQO1），血红素加氧酶-1（HO-1）和硫氧还蛋白（Trx）以及与药物代谢产物或异生素结合的其他II相抗氧化酶。[11,12]这些保护性基因可以保护组织不受损害，抗肿瘤，抗凋亡作用和抗炎作用。[13]因此，开发具有多种结构类型的新型Nrf2激活剂已引起越来越多的关注。
2、现有Nrf2激活剂的问题
目前,对于激活Nrf2-Keap1-ARE信号通路,主要分为以下两种途径：一是亲电类物质共价修饰Keap1蛋白上的半胱氨酸残基，使其构象发生变化，Nrf2被解离出来,进而累积入核发挥保护性调控作用；二是直接干扰Keap1与Nrf2的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein-interaction,PPI)。[13]最为经典的亲电类 Nrf2激活剂为富马酸二甲酯(DMF)与2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28酸甲酯（CDDO-Me）。富马酸二甲酯由Biogen Idec公司研发，2013年被FDA批准用于治疗多发性硬化症。氧化应激与炎症是多发性硬化症的病理生理基础。免疫细胞被激活后，浸润至中枢神经系统，产生大量含氮碎片与活性氧，造成细胞受损。富马酸二甲酯及其代谢产物富马酸单甲酯可激活Nrf2-Keap1-ARE信号通路，防御与修复细胞受损。五环三萜类化合物CDDO-Me最初被用于治疗慢性肾病与2型糖尿病的临床试验，因其具肾脏毒副作用，终止于临床Ⅲ期实验。
3、小分子PPI抑制剂
因共价结合的Nrf2激活剂缺乏选择性和专一性，造成此类激活剂容易出现脱靶效应,引起不良反应。与之相比，竞争性的、直接干扰Keap1-Nrf2蛋白蛋白相互作用的Nrf2激活剂就具有一定的优势。然而Keap1-Nrf2蛋白蛋白相互作用确切的结 合位点与结合方式尚不明确，但这类激活剂的研究与开发正日益引起人们的热切关注。[14,15]在Keap1-Nrf2抑制剂中，小分子PPI抑制剂较多肽抑制剂具有成本较低，化学性质稳定，生物利用度好等成药性优势，目前已经成为研究热点。此外，已报道的Keap1-Nrf2小分子抑制剂中的化合物DDO-1002的活性最强，对Keap1的亲和力最佳。但该活性化合物，分子极性表面积较大，脂溶性较差，势必会影响其透膜性，限制其应用。
二、实验内容
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