抗结核新药贝达喹啉的合成
结核病是由结核分支杆菌感染引起的一种慢性传染病，在世界范围内分布广泛，死亡率高，其中最常见的是肺结核。抗结核药物的出现和化学治疗方法的建立，使得结核病的传播得到了一定的控制，以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。但结核病的治疗周期长，多药耐药、广泛耐药型菌株出现，以及HIV与结核病的双重感染，给结核病的控制带来了巨大的阻力，抗结核的形势再次异常严峻。据世界卫生组织估计，2012年全球有860万人感染结核病，其中110万人为HIV病毒携带者；130万人死于结核病，其中32万人为HIV病毒携带者[1]。结核病如今已经成为仅次于艾滋病的第二大致死性传染病，严重危害人类健康。面对如此严峻的形势，研发新型抗结核药物刻不容缓。
目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线用药和二线用药两类。一线药物兼具最好疗效与可耐受的特性，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福霉素等，85%结核病患者都能被一线药物成功治疗。但一线抗结核药物均可对肝脏造成损害，尤其是HbsAg阳性者，在抗结核治疗过程中肝损害发生率可达50%，故此类病人应当谨慎用药[2]。二线药物有卡那霉素、卷曲霉素、氟喹诺酮类等，这类药物有助于耐药结核病的治疗，但它们较一线药物疗效低、毒性大、费用高、治疗周期长，不适合长期使用。
综上所述新型的有效的抗结核药物应具备如下特点：①缩短疗程或使治疗简单化；②有效治疗敏感及包括多药耐药及广泛耐药在内的耐药结核病，与一线结核病药物无交叉耐药；③单用或与抗逆转录病毒药物联用能有效治疗HIV/MTB感染；④有效治疗结核潜伏性感染；⑤毒性与耐受性特点令人满意[3]。
近年来，通过新药设计合成以及对现有抗结核药物的再修饰等途径，人们已研制出多种有应用前景的候选抗结核药物。如硝基咪唑类，体外抗结核活性近于异烟肼、利福平，与其他抗结核药物亦无交叉耐药，具有一定的开发前景，但也有相对较高的致癌性与基因突变性；再如氟喹诺酮类，这类药物中的氧氟沙星、左氧氟沙星等已成为耐药结核病的主要选用对象，但药效不能与利福霉素相提并论，只能作为二线替代药物使用，且会产生影响幼年动物软骨发育的副作用。此外，还有吩噻嗪类、恶唑烷酮类、烷磺酰基乙酰胺类等，均具有一定的开发应用前景。其中，最受瞩目的是二芳基喹啉类，这类药物具有良好的体外活性与全新的作用机制，对于多药耐药结核杆菌也有良好的杀菌活性，其疗效比现有抗结核药物更好，见效更快，且毒性小、安全性高，无严重不良反应。
2004年,美国强生公司的研究人员在寻找新的光谱抗生素时偶然发现一种二芳基喹啉类化合物，对敏感和耐药结核杆菌都有很强的活性，MIC为0.03-0.12mu;g/mL，于是将其命名为R207910（后改为TMC207），即贝达喹啉。研究表明，TMC207可治疗由病原性分支杆菌（结核分枝杆菌、牛分支杆菌、鸟分支杆菌和海分支杆菌）引起的疾病，特别对结核分枝杆菌（H37Rv菌株）和耻垢分支杆菌（ATCC607菌株）具有很好的抑制作用[4]。现有抗生素的原理分为四大类：抑制细菌细胞壁合成、蛋白质合成、叶酸合成或核酸复制，而贝达喹啉具有不同于现有抗结核药物的新颖的作用机制：其作用靶点是结核分枝杆菌的F1-F0质子ATP合酶，通过抑制该酶，阻止ATP的合成从而切断病菌的能量供应，且对分支杆菌ATP合酶和人类ATP合酶的选择比大于20000，因此不会出现基于靶酶的不良反应[5]。贝达喹啉既能抑制敏感性结核杆菌，又能抑制耐药结核杆菌，但对喹诺酮类药物的靶点结核分枝杆菌DNA促旋酶gyrA和gyrB没有抑制[6]。一系列实验数据表明，单独用药时，具有与利福平、异烟肼、吡嗪酰胺联合用药相当的效果，若与异烟肼、吡嗪酰胺结合使用，则可大大缩短治疗时间。
富马酸贝达喹啉是近四十年唯一被FDA批准用于治疗MDR-TB的药物，2012年12月28日FDA批准Janssen公司生产的富马酸贝达喹啉上市。据文献报道，其合成路线主要有两条（Scheme 1[7]和Scheme 2[8]）。Scheme 1比较简短，所用试剂比较常规，操作较简便，工业上即采用此合成路线，但路线中也用到了像POCl3、SOCl2等不适合工业化生产的试剂，因此应该还有改进的余地。此路线先合成消旋体，然后通过柱层析拆分得到贝达喹啉单体。
Scheme 2 更适合做基础研究，路线中用到很多非常规试剂，是直接通过手性合成的方法得到贝达喹啉的。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
