抗肿瘤药物的研究是药物研究工作的热点，随着生物信息学和分子生物学的发展，肿瘤细胞内部信号传导系统已经成为抗肿瘤药物研究的最重要靶标之。细胞内部信号传导的过程往往伴随着关键的磷酸化或去磷酸化，而蛋白质可逆磷酸化的过程主要依赖蛋白激酶和蛋白磷酸酶的催化。如果蛋白激酶异常活化，则会影响细胞信号传导通路，导致多种疾病尤其是肿瘤的发生。
慢性粒细胞性白血病是一种造血干细胞克隆增生性疾病，生物学研究表明，慢粒的发病机制是人染色体组中9号染色体上的ABL区域易位到22号染色体的BCR区域，形成BCR-ABL融合基因，该融合基因编码的蛋白具有连续的蛋白激酶活性，可以通过对下游蛋白的磷酸化不断激活下游信号通路，促进造血干细胞增殖，抑制凋亡，导致白血病的发生。
慢粒发病分子机制示意图
伊马替尼是针对BCR-ABL设计的第一个酪氨酸激酶抑制剂，也是第一个用于临床的靶向治疗药物。伊马替尼的发明，使得慢性粒细胞性白血病的治疗取得了重大突破，70%左右的患者服用伊马替尼后5年存活率达到百分之九十以上。但是作为治疗慢性疾病的药物，伊马替尼需要长期不间断给药，一旦停药，相当一部分患者会出现肿瘤的复发。在长期临床应用中发现，30%左右患着对伊马替尼产生了耐药的情况。研究表明，Bcr-Abl结合区基因的点突变是导致伊马替尼产生耐药的主要原因。突变可发生在激酶的三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，
ATP)结合环(P-环)、激活环(A-环)或在两者之间的非催化区。点突变引起Abl激酶结合区氨基酸改变，通过直接阻断伊马替尼与Abl激酶的结合或者妨碍Abl激酶失活构象的形成，干扰药物与靶位点的结合，最终导致耐药的发生。
目前已证实的Bcr-Abl结合区基因的点突变有数十种，这其中又以苏氨酸(Thr)315突变为缬氨酸(Val)或异亮氨酸(Ile)影响最为严重。315位苏氨酸的突变改变了ATP结合环的三维结构，降低了Bcr-Abl对伊马替尼的敏感性，同时苏氨酸突变后被体积更大的缬氨酸或异亮氨酸取代，产生了较大的位阻效应，并且失去一个作为氢键供体的羟基，从而降低了Bcr-Abl与伊马替尼的亲和力。
针对伊马替尼的突变耐药，第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂相继被推向市场，其中第二代BCR-ABL抑制剂达沙替尼和尼罗替尼能够克服相当一部分耐药突变，而对于T315I突变抑制作用微弱，第三代抑制剂帕纳替尼可以克服现有所有的耐药突变包括T315I，在没有经过三期临床的情况下2012年底由FDA加速批准在美国上市，也体现了临床上对这类药物的需求。帕纳替尼的疗效在靶标水平达到纳摩尔级，然而三期临床数据表明，相当一部分老年患者在服用该药一段时间之后出现了动脉和静脉血栓的情况，也直接导致了该药物的短暂撤市。2013年10月该药物重新被批准上市，但是被加上了黑框警告，其临床应用也受到了一定限制。所以，开发新的既能克服耐药突变，又相对安全的抗慢粒药物仍然是药物研究工作者的艰巨任务。
已有文献表明，将N原子连接臂用O原子替换得到的化合物TGI1002具有中等K562细胞抑制作用，而且对已T315I突变的白血病细胞也有一定抑制作用，我们将以TGI1002为先导化合物。拟对伊马替尼分子中吡啶环、N原子连接臂等部分进行结构改造，以期得到活性更好，而且可以克服突变耐药尤其是T315I突变耐药的化合物。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
